NF-κBは免疫制御、炎症、抗アポトーシス、細胞接着、骨形成に関与するシグナル伝達経路で、その不全は癌、慢性炎症、自己免疫疾患、生活習慣病など多様な病態を惹起する。NF-κB活性化経路の制御には、ユビキチン修飾系が深く関わるという特徴がある。我々は、SHARPIN、HOIL-1L、HOIPからなるユビキチンリガーゼ複合体(LUBAC)が、ユビキチンのN末端α-アミノ基を介して直鎖状ポリユビキチン鎖という全く新しい結合様式のポリユビキチン鎖を形成することを同定した。さらに、LUBACはIκBキナーゼ(IKK)の制御サブユニットであるNEMOを炎症性サイトカイン刺激依存的に直鎖状ポリユビキチン化することで、古典的NF-κB経路を活性化することを見いだした。さらに最近、LUBACによるNF-κB活性化を負に制御する脱ユビキチン化酵素とそのメカニズムを同定した。本セミナーでは我々が見い出したLUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖形成を中心に、その生理機能と病態への関与を紹介したい。