Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) 遺伝子はXp22領域に位置し、Mitogen-activated kinases (MAPKs)及びCyclin-dependent kinases (CDKs)と相同性のあるセリン・スレオニン・キナーゼをコードする。2003年以降、X連鎖性West症候群、及び非典型Rett症候群患児におけるCDKL5遺伝子変異の報告が相次ぎ、本遺伝子は難治性てんかん・発達障害の原因遺伝子として注目を集めているが、その神経発達における機能、及び遺伝子変異による病態機序はほとんどわかっていない。我々はこれらの解明を目指し、酵母ツーハイブリッド法とプロテオミクス解析を用いた unbiased アプローチと、ノックアウト(KO)マウス解析を軸としたtargetedアプローチを組み合わせた、多元的戦略による解析を行っている。
　まず酵母ツーハイブリッド法とin vitro キナーゼアッセイにより、CDKL5の新規リン酸化基質を同定し、それらの機能解析を進めている。更にマウス脳を材料に、アフィニティーカラムクロマトグラフィーとLC-MS/MSを組み合わせたCDKL5キナーゼドメインに対するインタラクトーム解析による、CDKL5リン酸化基質の網羅的スクリーニングを現在進めている。また我々はCdkl5 floxマウス及び、Cdkl5 KOマウスを作製した。KOマウスの大脳皮質・海馬神経細胞の微小形態解析、長期増強現象等の電気生理学的解析、脳遺伝子発現解析、網羅的行動解析などを行い、これまでに海馬錐体細胞樹状突起棘の異常、電気生理学的異常、種々の行動異常などを見出し、更に解析を進めている。
　本セミナーではこれらの研究成果を中心に講演を行う。