進学を希望する学生の方へ(For students interested in exploring research in our lab)

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当研究室で卒業研究あるいは大学院(修士過程あるいは博士過程)の研究を行うことに興味を持っておられる学生さんへ (概要)

まとめについては ここ をご覧ください。

1 当研究室における研究課題

ゲノムDNA複製のメカニズムを軸として、細胞増殖、遺伝情報継承における染色体安定性維持機構、DNAの形による新しいゲノム情報システムの解明、ゲノム複製制御因子の個体発生・分化、疾患における未知の機能の解明を目指します。私たちはこの目的を達成するために、原核細胞から単細胞真核細胞である酵母、動物細胞(正常細胞、がん細胞、幹細胞など)および、個体(マウス)など、使用する生物種は問いません。

2 当研究所の特徴

基礎医学、神経医学・生物学、精神医学の研究所が13年前に合体しました。医学、疾患に関する研究を多様な側面から、また多様な技法を用いて行っています。実験を行うための設備や環境という点では、どこにも引けをとりません。また、研究所で研究を行う多くの学生や研究者と触れることにより、多様な視点から、医学・生物学についての知識を深めることができます。

3 当研究室で学生として研究を行うためにはーー。

東京都医学研は多くの大学と連携大学院協定を結んでおります。当研究室では中でも (1)東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 臨床医科学分野•連携講座、(2)御茶ノ水大学 理学部 生物学科、(3)東京理科大学 理工学部 応用生物科学科、(4)日本大学 文理学部 生命科学科、(5)北里大学 理学部 生物科学科 と連携しています。そのほか、東京都立大学 理工学研究科、東京医科歯科大学、新潟大学などからのルートも可能です。相談してください。卒業研究生も受け入れています。これまで、東邦大学、日本大学、東京理科大学、北里大学、東京バイオテクノロジー専門学校などの学生さんが卒業研究を行っています。

4 当研究室におけるモットーと指導の方針

私たちの研究室では、すべての学生さんが、その教育の背景や、性別、出身国などにかかわらず、研究という土俵の上で、すべて同一の立場であることを基本とします。その上で自分の特徴を生かしてユニークな発想にもとづき、ユニークな研究を行うことを目指します。また、私の恩師の故上代淑人及び新井賢一先生の研究室のモットーであった、”Full devotion”(何もかも忘れて熱中),”Continuous excitement”(いつもわくわくしながら),”Friendly atmosphere”(友好的な雰囲気の中で)を研究室の標語として掲げます。

指導においては、研究における考え方やアプローチの仕方、及び実験技術のみでなく、論文紹介や、研究結果の研究室内発表を通じて、効果的なプレゼンテーションの技術(効果的な資料作成も含めて)を身につけることも大きな目標のひとつとします。また、国際化の時代に対処できるよう、英語をツールとして使用できるようになること(『英語使い』ではなく、『使える英語能力』の取得)も目標です。

5 研究所独自のリサーチアシスタント制度

できるだけ、研究に専念できるように、研究所独自のリサーチアシスタント(RA)制度を採用しています。詳細は次の項目をご覧ください。

6 学生さんに期待すること

知識の量や、現在の実験経験は問題としません。同僚や先輩と、積極的にコミュニケーションする態度、アドバイスやコメントをいつもオープンに受け入れる態度、実験をenjoyし、結果を虚心坦懐に受けとめ、常にpositiveに次のステップを思索する態度、を期待します。

 

Messages for those students interested in persuing researches in our laboratory (Summary)~crick here and you will be directed to the statement~

1 Our institute (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science; TMiMS)

We started nearly 50 years ago as three different institutes, each specializing in basic medicine, neurobiology or mental diseases, which merged into one institute in 2011. We can provide students with excellent research environment that includes the newest research equipment and facility. Students in our institute can learn diversified fields of biology and medicine through daily interactions with scientists with various backgrounds.

2 Our research activities (Genome Dynamics Project)

With special focus on the mechanisms of DNA replication, we aim to understand how the genetic information is stably inherited through cell proliferation as well as through generations.  We also want to elucidate biological significance of the novel genome signature based on the shape of nucleic acids. We also try to explore the functions of replication/ checkpoint related factors in development of animals and their association with various diseases. To achieve above goals, we use varieties of systems including bacteria, yeasts, mammalian cells (cancer/ non-cancer cells, and stem cells) and mice.

3 How you can apply for the Masai lab/ our institute

We have contracts with many universities in Japan, through which you can apply for a graduate course that will enable you to do research at our institute. Our laboratory has contract with several universities including University of Tokyo and Ochanomizu Women’s University. We also have many other routes through which you can apply for your study at our laboratory. We also accept undergraduate students who would like to make an early start for your favorite research topics.

4 The motto and things to be learned at our laboratory

We treat all the students equally regardless of their background, gender and nationality. We all strive equally to search for truth and each individual is encouraged to contribute to the process through his/ her own unique ideas. We treasure three mottos that I inherited from my two late mentors, Dr. Yoshiko Kaziro and Ken-ichi Arai; “Full devotion”, “Continuous excitement” and “Friendly atmosphere”.

In our laboratory, students are expected to learn not only logical interpretation of the results, planning of experiments, and various experimental techniques but also the skills for effective presentation and command of practical English, in view of the need for these abilities to communicate, self-promote and gather information on the world-wide level in whatever field you will be working in the future.

5 Research Assistant system

The institute provides all the graduates students working in our institute with the Research Assistant fellowship to ease the financial pressure and help them concentrate on research.

6 What we expect for students

We expect the applying students to be communicative with your colleagues in the laboratory, to be receptive for the suggestions and advice from your supervisor and senior scientists, and to interpret any data as they represent and make a next plan in a logical and positive manner. The current level of knowledge or laboratory experience does not count.

My message for students

In Japanese proverve, we say “Ku-areba, Raku-ari (no pain, no gain)”. In research, 90% would be pain, and the remaining 10% would be gain, at best. The ratio would probably be biased toward more pain and less gain. However, if you set your goal, think the problems to the extent that nobody does, and relentlessly strive, you will be eventually rewarded with blessing. Just be optimistic. Also it is important to cherish whatever you discover during the course of your study. How small or trivial it looks, it is your finding, only you in the world knows of. There may be treasure lurking behind it. It is up to you to be able disclose it or leave it behind you without making it see the light of day.

東京都医学総合研究所を所属研究室として大学院進学するための経路 (2024年3月16日現在)

教官:正井久雄(masai-hs@igakuken.or.jp)

東京都医学総合研究所•ゲノム医科学研究分野•ゲノム動態プロジェクト・所長

郵便番号 156-8506

所在地  東京都世田谷区上北沢二丁目1番6号

正井直通電話 03-5316-3220(所長室)あるいは3231(研究室オフィス)

研究室電話 03-5316-3117 内線1680,1690〜1694,1730

研究室FAX 03-5316-3145

E-mail: masai-hs@igakuken.or.jp

当研究室に大学院生として参加するには、いくつかのルートがあります。現在、私は

  • 東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 臨床医科学分野連携講座
  • 東京理科大学 理工学部 応用生物科学科 連携大学院
  • お茶の水女子大学 理学部生物学科
  • 日本大学、北里大学

などの大学の連携大学院教員です。あるいは、東京都立大学、東京医科歯科大学、新潟大学などからのルートも可能です(24年度から若干の変更があるのでご連絡ください)。

現在、当研究室で研究を行う学生さんは下記の通りです。

  • 博士4年(女) 東大大学院新領域創成科学研究科 博士課程連(連携大学院)在籍:修士から在籍 (東京農大出身)
  • 博士3年(男) 東大大学院新領域創成科学研究科 博士課程 (連携大学院)在籍: 台湾からの留学生
  • 博士2年(女) お茶の水大学 理学部 博士課程 (連携大学院)在籍:ベトナムからの留学生
  • 修士2年(女) 東京農工大学
  • 修士2年(女) 東大大学院新領域創成科学研究科 中国からの留学生
  • 修士1年(女) 東大大学院新領域創成科学研究科 2名 中国からの留学生
  • 修士1年(男) 北里大学 理学部
  • 学部4年(男) 東京バイオテクノロジー専門学校
  • 博士3年(男) 東大大学院新領域創成科学研究科 博士課程(連携大学院)在籍: 卒研から在籍(日本大学出身)

フランスリヨン大学からの短期留学生、オランダの大学からの短期留学生、デンマークの博士課程の学生さんも3−6ヶ月研究室に滞在し実験を行いました。外国人が多い、国際的な雰囲気の研究室を目指しています。

(過去の在籍大学院生の出身: 北里大学, 東京理科大学, 埼玉大学, 立命館大学, 東京大学, 熊本大学, 杏林大学ほか)

東京都医学研では,修士課程、博士課程の学生さんがRA(Research Assistant)を行うことにより、研究に専念できる環境を提供しております。

研究室は随時見学可能です。

研究室会議(Progress Report Meeting 全員が一ヶ月間の研究の進展を報告する; 毎月第一月曜午前9:30-18:00[しばしば変更するのでご確認ください])およびJournal Club(通常毎週月曜日午前10:00-11:00)なども参加可能です。ただし、日程変更の可能性もあるのであらかじめ連絡をされて確認してからお越しください。また、毎週月曜の午後に一人一人と個別のdiscussionを行い、研究の進行状況を確認し、指導します。

次回は4/1,3(金曜)に研究室会議を行います。研究室の研究の内容や雰囲気を経験するには最もよい機会ですので興味のある方は是非お越しください。会議は全研究員、学生による研究進捗状況報告で一日をかけて行いますが、もちろん一部だけでの参加でも大丈夫です。また、現在、当研究室に在籍する大学院生とお話をする機会を設けることも可能です。on line会議とのハイブリッドで行なっていますので、オンラインで参加希望の方はお知らせいただけましたらZoomのURLをお知らせします。

なお、来年度になったら東大新領域の説明会において、当研究室の研究内容の紹介、面談を行います。

また東京都医学研では、独自の連携大学院説明会を4/20(土曜)にon lineで開催します。4/28(日曜)にも一部録画で開催します。

研究室は、いつでも見学可能です。あらかじめ、下記にご連絡の上、予定を確定した上、お越しください。

連絡先は

E-mail(masai-hs atmark igakuken.or.jp)あるいは 電話 03-5316-3220

です。医学研の場所はこちらでご確認ください。

次回以降の研究室会議(Progress Report Meeting)は

5月8,9日  Progress Report Meeting hybrid (9:30-18:00)

6月10,12日  Progress Report Meeting hybrid (9:30-18:00)

の予定です。一部のみの参加・見学も大丈夫です。

 

How to apply to our laboratory for your graduate studies (2024年3月17日現在)

The Masai laboratory (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science)

Advisor:Hisao Masai(masai-hs@igakuken.or.jp)

Hisao Masai
Director
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science,
2-1-6 Kamikitazawa, Setagaya-ku, Tokyo 156-8506, JAPAN
Tel: 81-3-5316-3220
Fax: 81-3-5316-3145
E-mail: masai-hs@igakuken.or.jp
https://www.igakuken.or.jp/genome/

You can join us as a graduate student through several routes. The followings are tow major routes.

1 Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo. here

2 Department of Biology, Ochanomizu University here

 

Ochanomizu University is women’s university and is recommended for female students.

Other potential universities where you can enroll and pursue your degrees include Tokyo University of Science, Nihon University, Kitazato University, as well as Tokyo Medical and Dental University and Niigata University.

In our laboratory, we now have five graduate students (all in Ph.D. course), including two foreign students from Taiwan and Vietnam, and three undergraduate students. We will also have two students from France and one from Denmark, who plan to work in our laboratory for a three to six months this year.

Our institute provides graduate students (both master’s and Ph.D. courses) with RA(Research Assistant)fellowship to permit them to concentrate on their studies and research with minimum financial concerns.

(40,000 yen for master course students and 80,000en for Doctor Course students;  No need to return after the graduation.)

 

Schedule of laboratory activities

1st Monday of the month (9:30-18:00): Progress Report Meeting (next 4/1,3)

Every Monday (10:00~11:00): Journal Club

Every Monday afternoon: Monday individual discussion (with all the members including students)

Currently we are conducting all the meetings on line, except for some of the Monday individual discussion meetings. We plan next progress report meeting on May 6, to which you are welcome to attend. Please let me know by e-mail, if you are interested in experiencing the meeting (You do not need to attend the whole meeting, which would last from the morning to evening). I will send you the URL for your access to the meeting.

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(http://www.ocha.ac.jp/en/admission/info/master.html)

 

研究室の紹介(1):私達の研究についての平易な説明とQuestions & Answers

 

Q1 研究の内容について

すべての高等生物は1個の受精卵から始まります。ヒトの場合、最終的に37兆個の細胞にまで増えて、ひとつの個体となります。単純に計算すれば、45-46回の分裂をすると1個の細胞が37兆個になりますが、身体の中の細胞の一部はどんどん死んでなくなりますし、分化が進行すると途中で分裂しなくなる細胞も出現しますから、実際の細胞分裂の数はこれよりずっと多いと想像されます。さらに、大人のヒトの身体でも血液細胞など、毎日どんどん死んでなくなってゆく細胞を補うために、多くの細胞分裂が進行しています。細胞が増えるためには、3つの重要な出来事が起こる必要があります。まず、第一に細胞の大きさが十分に増加すること。第ニにDNAが2倍になること。第三に、細胞が分裂して2個になり、2倍になったDNAが、きちんと2個の細胞にふりわけられることです。私達は、この中でも細胞増殖の中心である、DNAが2倍になるしくみについて研究しています。この過程をDNA複製といいます。

 

Q2 DNA複製とは

いうまでもなくDNAは、私達の身体の設計図である遺伝子の本体です。ヒトの細胞一つ一つには、それぞれ30億塩基対のDNAが含まれます。これは、伸ばしてみると、2mの長さになります。細胞が増える時にこの巨大なDNAを正確にコピーして、全く同じセットのDNAをつくらなければなりません。DNA複製の際の間違いは、およそ100億塩基にひとつといわれています。また、そのスピードは、最大で1秒に1000塩基対、これはDNAの二重らせんが回転する早さにすると6000rpm、すなわち、毎分6000回転に相当します。30億個の塩基を過不足なしに、さらにほとんど誤りをせずに、しかも高速にコピーするという作業は、生物の行う機能のなかでも特筆すべき能力です。

 

Q3 現在の具体的な課題は

ヒトのDNA合成の速度は毎秒数千塩基対と云われていますが、この速度だと30億塩基対を複製するのに、10日以上かかってしまうことになります。実は、巨大なゲノムの複製を一定時間内に完了させるために、DNA複製は、ゲノム上の多数の部位から同時に開始します。DNA複製は一旦開始すると、通常最後まで進行してゲノム全体の複製が完了します。したがって、複製を開始するかしないかという決定が、細胞が増えるか増えないかの決定に重要な役割を果たします。私達の第一の研究課題は、複製の開始をするかしないかが決定されるメカニズムを明らかにすることです。

細胞の増殖は、細胞周期という一定のサイクルを繰り返すことにより進行します。DNA複製は、S期とよばれる時期に限定して起こります。このS期の長さは、細胞の種類や、発生の過程で変化しうることが知られています。DNAを合成する速度そのものは、細胞にかかわらずほぼ一定であることが知られていますので、S期の長さの変化は、DNA複製が開始する部位の数を増加させたり、減らしたりすることによりもたらされます。ゲノムDNAの構造は全く同じであるのにもかかわらず、細胞の種類によりゲノム上の特定の領域でDNA複製が開始したりしなかったりする変化をもたらす分子メカニズムを明らかにすることが第ニの研究課題です。

30億塩基対の複製は長い長い道のりです。DNA複製はその間に、いろいろな障害に出会い、とまってしまったり、一旦停止してしまうことが分かってきました。DNA複製は細胞の増殖に必須ですので、このような障害を乗り越えてまた複製を開始する必要があります。最近の研究から、がん細胞を引き起こす最初のシグナルは複製阻害を誘導していることが明らかになっています。すべての細胞はこのような障害を見い出して、それを克服し、最終的にゲノム全体を複製するようなメカニズムを備えていることがわかってきました。このシステムが破綻すると、最終的に大きなゲノム変動が誘導され疾患の原因になります。私達の研究の第三の研究課題は、このような細胞の危急時のDNA複製のメカニズムです。

以上のような研究は、大変基礎的な研究でありますが、実は、種々の疾患や、老化あるいは、個体の発生や分化のメカニズムを明らかにする上でも重要な情報を与える可能性があります。たとえば、癌細胞は、外界の環境を無視して、暴走して増殖する細胞ですが、DNA複製の開始の制御が異常になることが、細胞の暴走を引き起こす可能性があります。また、DNA複製が予期せぬ理由により停止すると細胞は上述したように、いろいろな方法でそれを克服しようとしますが、それがうまくゆかないと、細胞はDNA複製がとまってしまうだけでなく、多くの場合異常な組換えや、DNA合成がおこり、これらはゲノムDNAの望ましくない編成や変化を誘導し、最終的に変異が蓄積する原因となり、癌を含む種々の疾患の原因となります。また、生物が発生•分化する段階で、細胞の遺伝子発現のパターンが変化することはよく知られていますが、複製起点の活性化のパターン(場所やタイミング)あるいは、活性化の機構の変化も、発生や分化の過程に関与する可能性があります。また全能性の胚性幹細胞の増殖は、特殊な細胞周期制御と密接に関連している可能性があり、複製•細胞周期の制御は幹細胞の分化制御やリプログラミング(iPS細胞の確立)の過程にも重要な役割をはたします。

 

Q4 今後の課題は

DNA複製の研究は、Watson-Crickが二重らせん構造の発見に基づき、半保存的DNA複製機構を提唱した時から始まったといえます。その後、コーンバーグ博士によるDNAポリメラーゼの発見により、DNA複製の問題は解決したように思えましたが、60年代にはいり、DNA複製に欠損を有する数多くの変異体が同定され、DNA複製の過程は、多くのタンパク質が関与する大変複雑な反応であることが示唆されました。一方、DNAポリメラーゼの性質が明らかになるにつれて、反対方向に対合する二本鎖DNAが、一方向にしか移動できないDNAポリメラーゼによりどのようにして複製されるかという問題が生じました。これについては、岡崎怜治博士による、岡崎断片と不連続複製モデルの提唱により解決されました。その後、ファージや、プラスミドそして大腸菌染色体複製機構の研究が70年代から80年代にかけて発展しました。これらの研究から、原核細胞のDNA複製に関与する複製装置の詳細が明らかになりました。一方、ヒトを含む高等生物のDNA複製機構の解析は、酵母の遺伝学とカエルの卵抽出液を用いたin vitro DNA複製系が共役して90年代に発展しました。ゲノムの解析も進行し、現在では、高等生物のDNA複製に関与する因子はほぼ同定され、それらは、下等単細胞真核細胞の酵母にいたるまで大変よく機能的に保存されていることが明らかになりつつあります。また、いくつかの因子は、原核細胞にまで保存されていることがわかっています。これは、DNA複製が生物にとってもっとも基本的な反応であることを考えれば、当然かもしれません。しかし、一方で、高等生物を構成する細胞の増殖は、細胞を取りまく種々の因子により極めて複雑な制御を受けるため、DNA複製の制御も、単細胞生物とは比較にならないほど複雑精緻になっています。また、DNA複製過程の間違いはただちに、遺伝情報の異常につながるため、癌を初めとする種々の疾患の発症と極めて厳密に関与します。また、DNA複製の誤りが、老化にともない蓄積する可能性が示唆されていますが、複製の忠実度と老化の関連も大変興味ある問題です。

一方、動物細胞の巨大なゲノムがどのようなプログラムに従って複製されるかはまだ全く未知の問題です。動物細胞のS期は通常6-8時間程度かかります。この間に、ゲノムは、一定のプログラム(「複製プログラム」)にしたがって、順次秩序正しく複製されていきます。複製開始部位は複製起点とよばれ、およそ50-100kbにひとつ存在すると想像されています。すなわち、ヒトゲノム上には数万個の複製起点が存在すると考えられます。複製のプログラムの解明は、DNA複製が、ゲノム上のどこから(開始部位のゲノム上での分布、およびそれらの核内での空間的配置)、いつ(S期の中での開始のタイミング)始まるかを明らかにすることであると言えます。複製起点は、主に、ゲノムの90%を占めると思われる非コード領域に存在します。したがって、複製プログラムの解明は、現在全く未知であるゲノム非コード領域の機能解明に大きく貢献すると考えられます。このプログラムは、細胞周期で厳密に制御されると同時に、細胞内外の変動に対して柔軟に対応できるという可塑性を有しています。これは、環境の変動に対応するという能力とともに、複製という生物の生存に必須なシステムが、遺伝的変異に対して頑強に対応できるようにするという意義があると思われます。また、この頑強性を支える可塑性は、stochasticな制御の配下にある(ランダム性•偶然性に左右される)という説もあります。さらに、複製プログラムは遺伝子発現プログラムと同様に、個体の発生•分化のプログラムと密接に関連している可能性があります。これらの問題を解決することは、ヒトの疾患、老化、個体発生の全貌の解明に極めて重要な課題であると考え現在研究を続けております。

21世紀の生物学において、生物現象を試験管の中で、精製した分子から再構築する、あるいは、個別因子に還元し、それらを集合させて生命現象を再現あるいは自在に操作する、あるいは、コンピューターシミュレーションにより再現することは、究極的な目標のひとつです。我々の行なっているDNA複製の研究においても、染色体複製の時間的空間的プログラムを数理的に解析しシミュレーションすること、あるいは合成生物学的手法を用いて、複製システムを異種生物において再構築すること、あるいは、試験管内で精製タンパクを用いて再構築すること、などがもうひとつの目標となります。これにより、複雑な生命現象を個々の因子に分解し、最も単純なシステムに還元し、さらに、より複雑な制御系を構築し、さらにこれを数理的に解析し、コンピューター上でシミュレーションします。これらの努力により、種々の環境、遺伝的背景における生命現象応答の予測が可能になり、また、人工生命の創成に向けた努力の一歩となると考えています。

 

Q5 最後に一言

Watson-Crickの二重らせん構造発見に端を発するDNA複製の研究も70年近くの歴史をもち、これに関与する多くの役者については明らかになってきました。この研究の歴史には、上述の岡崎博士を始め、多くの日本人研究者が重要な貢献を行ってきました。そして、現在もその伝統を引き継いで、日本は、DNA複製研究のメッカの一つとして、次々と重要な発見がされつつあります。ポストゲノム時代とよばれる現在、ゲノム機能の中心である「自己複製」のしくみをゲノムレベルで明らかにすることは、ゲノム生物学の中心的課題のひとつであるといえるでしょう。また、多くの複製因子は、種々の癌細胞で高発現されており、これらの因子が癌/腫瘍の新規診断マーカーあるいは制癌剤の標的となる可能性も含め、新たな創薬への発展も期待されます。私達が、世界にさきがけて同定、クローニングしたCdc7-ASKキナーゼは、複製開始制御に必須な役割を果たす重要な因子であることが明らかになって来ましたが、この因子は癌細胞では過剰発現しており、これを標的とする新規制癌剤の開発も行なっております。私達の基礎研究が、医療の発展および社会への貢献につながるよう、日夜努力を続けています。

 

研究室の紹介(2):研究内容の概要と、より詳細な説明

研究室の案内は下記の通りです。ダウンロードしたい場合はこちらから

 

下記は、当研究室での研究課題の一部です。ダウンロードはこちらから

当研究室の個別の研究課題をいくつか下記に紹介します。

 

 

 

私たちの研究の内容の一部を示すスライドです。ここからダウンロードしてください。

 

 

 

次のスライドは、がん細胞と正常細胞との違いについての私たちの新しい発見です。Cdc7-Claspin経路が正常細胞とがん細胞で異なる役割をはたすことが明らかとなりました。特に、複製ストレス応答の経路では、がん細胞ではCdc7-Claspinが特異的に重要な役割を果たすのに対して、正常細胞ではこの役割はCK1(カゼインキナーゼ)が担う。したがって、Cdc7の特異的な阻害により、がん細胞特異的にゲノム不安定性を誘導し、細胞死に至らせることができる可能性が示唆される。

がん細胞発生における種々の生体ストレスがどのような役割を果たすかも興味深い課題です。

G4構造について私達の研究についてのまとめの説明に関しては、ここをクリックしてご覧ください。

研究室の紹介(3):研究活動/教員からのメッセージなど

研究活動

染色体DNA複製は、正確に、高速に、秩序正しく起こる。この過程の異常は、がん細胞や老化細胞に見られるゲノムの遺伝的不安定性(変異、染色体の欠損や再編成など)を引き起こす。実際、最近の研究から、内的外的な原因による複製障害に対する適切な細胞応答の破綻が、がん細胞の初期遺伝的変化の主要な要因になっていることが示されている。また複製制御に関与する因子が臓器、組織の発生・分化に直接的に関与する可能性も示唆されている。さらに、グアニン4重鎖構造を始めとする非B型DNA構造が、複製制御の種々の側面で鍵を握る役割を果たしていることが明らかになってきた。私達は、染色体複製制御の普遍的なメカニズムの解明を基盤に、ゲノムDNA構築とその機能発現制御の新しい原理の解明を目指す。具体的には大腸菌、分裂酵母、動物細胞、マウス個体を用いて、次のような課題にアプローチする。

(1) ゲノム複製メカニズムの普遍性と多様性の解明と複製システムの進化

(2) 核内クロマチン構造・配置の制御と複製の時空間プログラム制御機構

(3) 細胞内グアニン4重鎖構造核酸の形成メカニズムと存在様式の解明とその生物学的意義の解明

(4) 複製障害に対する細胞応答機構と、種々の生体ストレス応答経路とのクロストークの解明

(5) 複製因子、複製チェックポイント因子などを標的とした新規な創薬戦略の開発

(6) 複製因子の個体の分化発生・制御における機能の解明

ゲノム複製の研究から、ゲノムの新原理の解明に挑むチャレンジングな研究に参画したい大学院生を募集する。

研究テーマ

1 ゲノム複製の普遍的メカニズムの解明と複製システムの進化

2 複製の時空間プログラムとクロマチン構造:上記の研究ではグアニン4重鎖(図1)がこれらの制御に重要な役割を果たす事が明らかとなってきた。保存された核因子Rif1は複製タイミング制御に中心的な役割を果たす(図2)。

3 複製ストレスに対する細胞応答機構の解明と発がん、疾患への関:複製ストレスチェックポイントメディエーターClaspinの構造と機能の解明。複製開始制御と複製ストレス応答における機能の解明・分子内相互作用による機能制御機構、栄養、温度、酸素など種々のストレス応答の仲介分子としての機能の解明を目指す。

4 複製因子の発生制御での関与:Cdc7キナーゼの脳発生などにおける役割の解明。

将来計画

ヒトの30億塩基対のDNAの複製は6-8時間で完了する。そのプログラム(ゲノムの特定の領域がいつ、どこで、どのように複製されるか)は細胞ごとにgeneticにまたはepigeneticに決定されている。真核細胞のDNA複製の開始と進行は、このようなプログラムに従って極めて厳密に制御されると同時に、高等生物では、複製の開始反応は厳密な塩基配列要求性をもたず、通常機能する複製起点を欠損させても、他の配列により相補されるという柔軟性をも有する。ゲノム情報が、このような、厳密性と可塑性を合わせ持つ制御系をいかに規定しているかは、ゲノム機能、特にその大部分を占める非コード領域の機能解明のために大変重要な問題である。この問題の解決は、将来的には、複製、転写、組換え、変異発生などを協調的に制御する、核内染色体動態制御機構の解明につながることを期待している。また、複製装置ナノマシンの研究は、途に付いたばかりで、これからまだまだ予想もつかないような未知の機能が明らかになると思われる。こうして得られる基礎的知見を有用な技術開発へと展開する発想もこれからは重要であると考えている。実際、複製因子はがんの大変効果的な診断マーカーおよび治療標的となり得ることを見出しており、今後新しい治療法の開発への応用も目指す。

 

教員からのメッセージ

苦あれば楽ありといいますが、研究は、よくて苦が9割で楽は1割くらいだと思います。しかし、努力はかならず報われると信じて、楽観的にプラス思考で研究生活をすすめることが大事です。最初はじっくり考えて自分の問題を設定し、一旦決めたら、夢に出てくるまでその問題を考える(そして実験を行う)。そうしたら、きっと人の見つけていない発見ができます。そして、どんな小さなことでも、自分で見つけた発見を大切に、大切にしてください。それはあなたの宝物です。ひょっとしたらそこには、ダイヤモンドがかくれているかもしれません。