ニューロンが神経回路を形成していく際に、環境因子として重要な影響をニューロンに及ぼす細胞外基質について研究しています
ニューロンが神経回路を形成していく際に、環境因子として重要な影響をニューロンに及ぼす細胞外基質について研究しています
脳神経回路形成プロジェクト
丸山 千秋 プロジェクトリーダーが解説します。
膨大な数のニューロンが胎児期という限られた時間内に生まれ、大脳皮質内に整然と配置される仕組みは、まだまだわからないことも多く、日々研究が進んでいます。私たちは、ニューロンを取り囲む環境因子の働きが重要であると考え、そのメカニズムを明らかにしたいと思っています。その結果、精神・神経疾患の原因究明が可能になり、統合失調症や自閉症などの治療法の開発にも結びつくと考えています。
—— 神経回路の役割は何でしょうか。
ヒトの脳内には千数百億個ともいわれる膨大な数のニューロンが存在します。ニューロンには、情報を受け取る「樹状突起」と情報を出力する「軸索」があり、ほかのニューロンとシナプスを介して複雑につながり合いながら、さまざまな情報を伝達しています。このネットワークを神経回路と呼んでいます。脳が働くための基盤ですね。
—— どのように形成されるのですか?
神経回路の形成のメカニズムは非常に複雑で多様です。発達過程の脳の中で誕生したニューロンが脳内を移動し、神経突起を適切に伸ばしてネットワークを作っていくのです。
たとえば哺乳類の大脳皮質は6層構造になっていますが、それぞれの層に異なる形態や機能を持つニューロンが分布しています。
大脳皮質の最深部で誕生したニューロンは、当初、多極性の形を示しますが、脳の表層に向かって移動する過程で双極性の形に変わり、軸索と樹状突起を伸ばしながら発達していきます。
—— 神経回路形成でほかに重要な役割を果たす物質はありますか?
ニューロンだけではなく細胞の外にある「細胞外基質」といわれる物質も神経回路形成に作用していることが明らかになってきています。私たちはプロテオグリカンという細胞外基質成分に注目し、この物質が細胞間情報伝達ネットワークを構築するための骨格として機能しているという仮説のもとに研究を進めています。
—— プロテオグリカンとはどういうものですか?
コアタンパク質にコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン糖鎖が結合したものです。細胞と細胞の間のすき間や細胞の表面上に存在し、以前は組織を支える機械的な機能を果たしていると考えられていました。しかし、ショウジョウバエやマウスを使った実験から、プロテオグリカンにはニューロンをはじめとするさまざまな細胞の振る舞いを調節する働きがあり、細胞の増殖や移動、組織の形作りなどに必須の役割を果たしていることがわかってきました。
そのメカニズムの全容はまだ明らかではないですが、神経回路形成にはなくてはならないものなのです。
—— 学細胞外基質が適切に働かないとどんなことが起こると予想されますか。
ニューロンの振る舞いを適切に制御できず、神経回路形成に異常が生じることになります。その結果、精神疾患、神経疾患を引き起こす可能性があります。
たとえば細胞外基質の機能異常はニューロンの移動障害やシナプス形成の異常を引き起こし、統合失調症や自閉症、重度の場合には滑脳症などの脳奇形の原因となります。
—— そのような場合、治療法はあるのでしょうか。
まだまだ先のことですが、原理的には可能だと思います。特定の構造を持つコンドロイチン硫酸を注入することで、細胞外の環境を正常に近づけ、ニューロンの振る舞いを適切に修正する。その結果、症状が軽減するのではないかと考えています。
—— 疾病の治療法開発に向けての課題は何でしょうか?
ニューロンが正確に並ぶメカニズムに関する遺伝子が判明しても、それを治療に結びつけるには胎児期での遺伝子治療などの、技術的あるいは倫理的な問題があります。また、プロテオグリカンに関しては分子の構造が複雑なことですね。多くの酵素の働きによって、各種の糖がつながり合ったコンドロイチン硫酸のような糖鎖が合成されています。糖鎖は一本一本構造がかなり違うため、その構造と機能を決めるのが難しい、非常に扱いにくい物質なのです。化学系の研究者によってコンドロイチン硫酸の化学合成法が開発されつつありますから、彼らとの共同研究が今後重要になってくると考えています。
—— まず目指していることは?
神経細胞が多極性から双極性に移行する時にプロテオグリカンが具体的にどのような情報伝達経路を制御しているのか。ここをまず明らかにしていきたいですね。
—— 疾病の治療法開発に向けての課題は何でしょうか?
ニューロンが正確に並ぶメカニズムに関する遺伝子が判明しても、それを治療に結びつけるには胎児期での遺伝子治療などの、技術的あるいは倫理的な問題があります。また、プロテオグリカンに関しては分子の構造が複雑なことですね。多くの酵素の働きによって、各種の糖がつながり合ったコンドロイチン硫酸のような糖鎖が合成されています。糖鎖は一本一本構造がかなり違うため、その構造と機能を決めるのが難しい、非常に扱いにくい物質なのです。化学系の研究者によってコンドロイチン硫酸の化学合成法が開発されつつありますから、彼らとの共同研究が今後重要になってくると考えています。
—— まず目指していることは?
神経細胞が多極性から双極性に移行する時にプロテオグリカンが具体的にどのような情報伝達経路を制御しているのか。ここをまず明らかにしていきたいですね。

脳の神経回路のおおよその骨格は母体にいる段階で形成されます。しかし、誕生後も脳は成長を続けます。したがって母体の栄養状態や、誕生後の環境も神経回路形成に重要な影響を与えます。もしも幼児が片方の目を眼帯で長期に覆うと、覆われた側の目は視力が衰えて見えにくくなってしまいます。これは使っていた側の目の情報が脳に集中するため、対応するニューロンが優位になるためです。このような現象は神経回路が完成する前の子どものみに起こり、成人の場合は同じようにしても視力に変化はありません。
神経回路形成期にある幼児期には、いろいろなものを見たり、聞いたり、触ったりと五感を十分に働かせる経験をすることが重要です。