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Akr1a欠失により誘導されるペントシジン蓄積が攻撃性亢進および過活動を引き起こす
Pentosidine accumulation induced by Akr1a deficiency drives aggression and hyperactivity
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K. Iino, K. Toriumi, M. Miyashita, K. Suzuki, K. Tabata, S. Miyata, M. Takahashi, J. Fujii, M. Itokawa, M. Arai, Pentosidine accumulation induced by Akr1a deficiency drives aggression and hyperactivity, Neurosci. Lett. 877 (2026) 138557.
doi.org/10.1016/j.neulet.2026.138557

発表のポイント

研究の背景

終末糖化産物 (AGEs) は、糖代謝異常などの条件下で還元糖と生体分子のアミノ基が非酵素的に反応することで生じる化合物です [1, 2]。AGEsはタンパク質や核酸、脂質に糖化修飾を形成して、分子の構造や機能を変化させます。その結果、糖尿病、腎機能障害、神経変性疾患をはじめとする加齢性疾患・慢性疾患の発症に関与することから [1, 3, 4]、AGEs生成の抑制は予防・治療戦略として注目されています。 AGEsの一種であるペントシジン (PEN) は加齢とともに増加し、腎障害や糖尿病を伴わない一部の統合失調症患者で高値を示します。PEN高値は入院頻度や抗精神病薬服用量の増加と関連することから [5-7]、病態への関与が示唆されてきましたが、PEN蓄積を再現する実験モデルが乏しく、その機序は未解明でした。
私たちはこれまでに、PENの前駆体であるグルクロン酸 (GlcA) がPEN高値の統合失調症患者で増加すること [8]、またGlcAを分解する酵素アルドケトレダクターゼ (AKR1A1) の活性低下を伴う変異を統合失調症患者で同定し、その酵素活性が血中GlcA濃度と負に相関することを報告しています [8, 9]。これらの知見は、AKR1A1機能低下がGlcAおよびPENの蓄積に寄与する可能性を示しています。本研究では、Akr1aノックアウト (KO) マウスを用いて、AKR1A1欠失によるPEN蓄積が統合失調症病態に与える影響を解明することを目的としました。

研究の内容

まず、Akr1a欠失によるPEN蓄積を検証するため、KOマウスおよびWTマウスのPEN濃度を測定しました。その結果、KOマウスでは血漿中および前頭前野 (Pfc) 中のPEN濃度がいずれも有意に増加し (図1A, B)、両者の間に正の相関が認められました (図1C)。これにより、Akr1a欠失が全身および中枢におけるPEN蓄積を引き起こすことが示され、内因性PEN蓄積マウスモデルとしての有用性が確認されました。

図1: Akr1a KOマウスにおけるPEN濃度
図1: Akr1a KOマウスにおけるPEN濃度

(A) WTおよびAkr1a KOマウスの血漿中PEN濃度 (WT: n=27, KO: n=25)。(B) WTおよびAkr1a KOマウスのPfc中PEN濃度 (WT: n=5, KO: n=7)。データは平均±SEMで示した。**p < 0.01, ****p < 0.0001 (Student's t-test)。(C) 血漿中PEN濃度とPfc中PEN濃度の相関解析。○はWT、△はKOを示す。**p < 0.01 (Pearson's correlation coefficient)。

次に、行動試験によって表現型への影響を評価しました (図2A)。Resident-Intruder (RI) 試験では、KOマウスはWTマウスと比較して初回攻撃までの時間が有意に短く、総攻撃時間が有意に長くなりました (図2C, D)。また、初回攻撃までの時間は血漿PEN濃度と負の相関を、総攻撃時間は正の相関を示し、PEN蓄積と攻撃性亢進の関連が示唆されました (図2E, F)。自発運動量は120分間測定し、新規環境への探索行動を反映する前半30分と基礎運動量を示す後半30分に分けて解析しました (図2G)。前半30分ではKOマウスで増加傾向 (p = 0.0575) が、後半30分では有意な運動量増加が認められました (図2H, I)。血漿PEN濃度は前半30分の運動量とのみ有意な正の相関を示したことから (図2J, K)、PEN蓄積は持続的な基礎運動ではなく新規刺激に誘発される探索行動と関連する可能性が示唆されました。

図2: Akr1a KOマウスにおける攻撃行動および自発運動量
図2: Akr1a KOマウスにおける攻撃行動および自発運動量

(A) 実験スケジュール。(B) Resident-Intruder (RI) 試験の模式図。(C) 初回攻撃までの時間および (D) 総攻撃時間 (WT: n=14, KO: n=11；侵入個体はWTマウスを使用)。データは平均±SEMで示した。*p < 0.05, **p < 0.01 (Student's t-test)。血漿中PEN濃度と (E) 初回攻撃までの時間および (F) 総攻撃時間の相関解析。*p < 0.05, **p < 0.01 (Pearson's correlation coefficient)。(G) 自発運動量の経時変化 (120分間、5分毎)。(H) 前半30分および (I) 後半30分の総運動量 (WT: n=14, KO: n=11)。データは平均±SEMで示した。*p < 0.05 (Student's t-test)。血漿中PEN濃度と (J) 前半30分および (K) 後半30分の総運動量の相関解析。***p < 0.001 (Pearson's correlation coefficient)。

さらに、Pfcにおける遺伝子発現への影響をRNA-seq解析により検討しました。KOマウスでは計51個の発現変動遺伝子 (DEG) が同定され (増加13遺伝子、低下38遺伝子；fold change > 2.0, p < 0.05) (図3A, B)、g:Profilerを用いたGO・KEGG経路解析では、GlcA代謝やAKR1A1関連機能に加え、グアニル酸シクラーゼ阻害活性・細胞骨格・免疫応答に関連する経路の変動が認められました (図3C)。グアニル酸シクラーゼはGTPをcGMPへ変換する酵素であり、cGMPは攻撃性や運動活性の調節に関与します。実際、KOマウスのPFCではcGMP濃度が有意に低下しており (図3D)、cGMPシグナルの低下が攻撃性亢進および多動に寄与している可能性が示唆されました。

図3: WTおよびAkr1a KOマウスのPfcにおけるトランスクリプトーム解析
図3: WTおよびAkr1a KOマウスのPfcにおけるトランスクリプトーム解析

(A) DEGsのheatmap (fold change > 2.0, p < 0.05)。(B) WTと比較したAkr1a KOマウスにおける発現増加遺伝子 (黄色) および発現低下遺伝子 (青色) を示すvolcano plot。(C) DEGsのGO解析。各GO termのgene ratioおよび–log₁₀(p値) を示した (p < 0.05のGO termのみ)。(D) WTおよびKOマウスのPfcにおけるcGMP濃度 (WT: n=5, KO: n=7)。データは平均±SEMで示した。*p < 0.05 (Student's t-test)。

引用文献

  1. J. Chaudhuri, Y. Bains, S. Guha, A. Kahn, D. Hall, N. Bose, A. Gugliucci, P. Kapahi, The role of advanced glycation end products in aging and metabolic diseases: bridging association and causality, Cell Metab. 28 (2018) 337-352. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.014
  2. N. Rabbani, M. Xue, P.J. Thornalley, Dicarbonyls and glyoxalase in disease mechanisms and clinical therapeutics, Glycoconj. J. 33 (2016) 513-525. https://doi.org/10.1007/s10719-016-9705-z
  3. N. Rabbani, P.J. Thornalley, Protein glycation – biomarkers of metabolic dysfunction and early-stage decline in health in the era of precision medicine, Redox Biol. 42 (2021) 101920. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101920
  4. A. Goldin, J.A. Beckman, A.M. Schmidt, M.A. Creager, Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury, Circulation 114 (2006) 597-605. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854
  5. M. Arai, H. Yuzawa, I. Nohara, T. Ohnishi, N. Obata, Y. Iwayama, S. Haga, T. Toyota, H. Ujike, M. Arai, T. Ichikawa, A. Nishida, Y. Tanaka, A. Furukawa, Y. Aikawa, O. Kuroda, K. Niizato, R. Izawa, K. Nakamura, N. Mori, D. Matsuzawa, K. Hashimoto, M. Iyo, I. Sora, M. Matsushita, Y. Okazaki, T. Yoshikawa, T. Miyata, M. Itokawa, Enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia, Arch. Gen. Psychiatry 67 (2010) 589-597. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2010.62
  6. M. Miyashita, M. Arai, H. Yuzawa, K. Niizato, K. Oshima, I. Kushima, R. Hashimoto, M. Fukumoto, S. Koike, T. Toyota, H. Ujike, T. Arinami, K. Kasai, M. Takeda, N. Ozaki, Y. Okazaki, T. Yoshikawa, N. Amano, T. Miyata, M. Itokawa, Replication of enhanced carbonyl stress in a subpopulation of schizophrenia, Psychiatry Clin. Neurosci. 68 (2014) 83-84. https://doi.org/10.1111/pcn.12081
  7. M. Miyashita, M. Arai, A. Kobori, T. Ichikawa, K. Toriumi, K. Niizato, K. Oshima, Y. Okazaki, T. Yoshikawa, N. Amano, T. Miyata, M. Itokawa, Clinical features of schizophrenia with enhanced carbonyl stress, Schizophr. Bull. 40 (2014) 1040-1046. https://doi.org/10.1093/schbul/sbt129
  8. K. Toriumi, K. Iino, A. Ozawa, M. Miyashita, S. Yamasaki, K. Suzuki, H. Sugawa, K. Tabata, S. Yamaguchi, S. Usami, M. Itokawa, A. Nishida, R. Nagai, H. Kamiguchi, M. Arai, Glucuronic acid is a novel source of pentosidine, associated with schizophrenia, Redox Biol. 67 (2023) 102876. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102876
  9. K. Iino, K. Toriumi, R. Agarie, M. Miyashita, K. Suzuki, Y. Horiuchi, K. Niizato, K. Oshima, A. Imai, Y. Nagase, I. Kushima, S. Koike, T. Ikegame, S. Jinde, E. Nagata, S. Washizuka, T. Miyata, S. Takizawa, R. Hashimoto, K. Kasai, N. Ozaki, M. Itokawa, M. Arai, AKR1A1 variant associated with schizophrenia causes exon skipping, leading to loss of enzymatic activity, Front. Genet. 12 (2021) 762999. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.762999

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