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通常の風邪の原因となるコロナウイルスと比較して、新型コロナウイルスSARS-CoV-2は感染性が高い。SARS-CoV-2が、なぜ、脳や心臓など、呼吸器系以外の臓器に感染するのかについては、不明でした。今回、Science誌に発表された2報の論文で、SARS-CoV-2の新しい受容体の発見に関する報告がありました。
ウイルスが宿主に感染するためには、まず細胞の呼吸器系あるいは腸管の表面にウイルスが結合して、細胞内に取り込まれ、細胞内で増幅することが必要です。これまでの記事でも説明したように、SARS-CoV-2は自身がコードするSpikeタンパク質を用いて細胞の受容体ACE2（Angiotenisn-converting enzyme2）に結合し、感染します。
2003年に発生したコロナウイルスであるSARS-CoVもACE2を介して細胞に取り込まれますが、SARS-CoV-2では、一続きのタンパク質として翻訳されるS1とS2の境界に塩基性アミノ酸のクラスターが存在します。Furinというproteaseは、前駆体ポリペプチドであるS糖タンパク質を切断しますが、その結果、S1ポリペプチドのC端にArg（アルギニン）-Arg-Ala（アラニン）-Argという配列を生じることがわかりました。さらに、この配列は、細胞表面に存在する Neuropilin-1（NRP1）とNeuropilin- 2（NRP2）受容体に結合するタンパク質に共通に見られるC-end rule（CendR）モチーフと合致します。
これに気づいた研究者らは、X線結晶構造解析により、実際にS1のCendRモチーフがNRP1に直接結合することを証明しました。各種の細胞を用いた実験からNRP1のみでは感染を支持できなかったが、ACE2と、SARS-CoV-2 の感染を促進することが知られているもう一つのプロテアーゼであるTMPRSS2の存在下では、NRP1は感染を顕著に促進しました。
ACE2が、ウイルスが細胞に入るためのドアの鍵であるとしたら、Neuropilin-1 はウイルスをドアまで連れてくる案内人のような役割を果たします。ACE2は大抵の細胞で低いレベルでしか発現されていないので、ウイルスがドアを発見するのは容易ではありません。そこでNeuropilin-1などの、他の因子が、これを助けてあげる必要があります。
さらに、これらの論文では、Neuropilin-1とSpikeタンパクとの結合を阻害するモノクローナル抗体や薬剤により、細胞レベルでのSARS-CoV-2の感染を抑制することができたと報告しています。
今回の発見により、SARS-CoV-2の感染の新たなメカニズムが解明されました。また、新しい知見に基づき、SARS-CoV-2の治療薬の新たな標的が同定され、今後、新型コロナウイルスの効果的な治療薬の開発に向けて、さらに研究が進むものと期待されます。
SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19, uses the viral Spike (S) protein for host cell attachment and entry. The host protease furin cleaves the full-length precursor S glycoprotein into two associated polypeptides: S1 and S2. Cleavage of S generates a polybasic Arg-Arg-Ala-Arg C-terminal sequence on S1, which conforms to a C-end rule (CendR) motif that binds to cell surface Neuropilin-1 (NRP1) and Neuropilin- 2 (NRP2) receptors. Here, we used X-ray crystallography and biochemical approaches to show that the S1 CendR motif directly bound NRP1. Blocking this interaction using RNAi or selective inhibitors reduced SARS-CoV-2 entry and infectivity in cell culture. NRP1 thus serves as a host factor for SARS-CoV-2 infection and may potentially provide a therapeutic target for COVID-19.
Both SARS-CoV and SARS-CoV-2 uptake is mediated by ACE2 cellular receptors. But unlike the 2003 coronavirus, SARS-CoV-2 has a polybasic furin-type cleavage site at the junction of its S1 and S2 subunits in the spike protein. Similar sites are found on other pathogenic viruses including Ebola, HIV-1, and highly virulent strains of avian flu.
