＊ トピックス４

視覚病態プロジェクトではテキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター・Luis Parada（ルイス・パラダ）教授らとの共同研究において、網膜のMüllerグリア細胞＊1に発現する神経栄養因子（BDNF）の受容体TrkB＊2が、BDNFによる間接的な神経細胞の保護や、新たな神経細胞の再生に必須であることを世界で初めて明らかにしました。これまでは神経細胞の直接的な保護に目が向けられてきましたが、今回の成果は、病態の解釈や治療戦略に対して大きな影響を与えることが予想されます。

この研究成果は、2011年2月8日（英国時間）に英国科学専門誌「Nature Communications（ネイチャー・コミュニケーションズ）」＊3オンライン版 に掲載されました。

研究の背景

我が国における失明原因の多くは網膜変性疾患で占められ、これには最大の失明原因である緑内障や、厚生労働省が指定する特定疾患である網膜色素変性症などの病気が含まれます（図１参照）。しかしいずれも治療や予防が困難な神経変性疾患＊4のひとつであることから、神経保護や再生を促す新たな治療法の開発が、長年の課題になっています。

研究の概要と成果

原田研究員らのグループは、長年に渡り、神経細胞の生存に重要とされる神経栄養因子の研究を行ってきました。そして今回、主要な神経栄養因子BDNF（※２）の受容体であるTrkBがMüllerグリア細胞にだけは発現しない、特殊な遺伝子改変マウスの開発に成功しました（図２参照）。

これによりMüller細胞におけるTrkBの機能を、世界で初めて、生きた動物で証明できることになりました。マウスの眼球に神経毒性をもつ薬剤を投与すると、緑内障や網膜色素変性症によく似た症状がおきることが知られていますが、今回作製したマウスでは、その症状が非常に悪化していました。

また網膜変性の進行中にBDNFを眼球内に投与すると、新たな視細胞や網膜神経節細胞が作られることがわかりました。しかし原田研究員らが作製した遺伝子改変マウスでは、そのような再生現象がみられなくなり、神経細胞を産み出す源がMüller細胞であることが証明されました。

発見の意義

本研究により、原田研究員らのグループは、Müller細胞に発現するTrkBが、BDNFによる神経細胞保護作用の増強や、Müller細胞の神経前駆細胞（神経細胞を産み出す元になる細胞）としての機能を促進することを、初めて証明しました。グリアは神経細胞よりも多く、比較的ダメージに強いことから、グリアをターゲットにすることにより、緑内障や網膜色素変性症などに対する新たな創薬や、これまでにない効率的な治療法の開発が期待されます。

用語説明

＊１ Müllerグリア細胞：

網膜や脳などの神経組織を構成する主な細胞は神経細胞（ニューロン）だが、それ以外はグリア細胞とよばれる。以前は神経細胞の周囲をかためるだけの脇役と考えられていたが、最近ではさまざまな役割をもつことが注目されている。その中でもMüller細胞は網膜にだけ存在する、特殊なグリア細胞である。

＊２ BDNF、TrkB：

神経栄養因子は神経細胞の発生、生存、神経伝達などに不可欠な一群の因子であり、NGF（nerve growth factor）や脳由来神経栄養因子（BDNF; Brain-derived neurotrophic factor）がよく知られている。このうち細胞表面に発現し、BDNFの主要な受け手（受容体）となるのがTrkBである。網膜では網膜神経節細胞やMüller細胞に多く発現することが報告されている。

＊３ 英国科学雑誌「Nature Communications　(ネイチャー・コミュニケーションズ)」：

ネイチャー・コミュニケーションズは、世界で最も権威のある総合学術雑誌の一つであるネイチャー （Nature）の派生誌（電子版）として、2010年4月に創刊された。生物科学、化学、物理科学の全領域に関する研究論文を掲載し、特定の科学分野でかなりの注目を集める研究を対象としている。論文掲載の可否については査読結果をもとに、Natureブランドのジャーナルに期待される厳格さをもって決定している。

＊４ 神経変性疾患：

特定の神経細胞が徐々に死んでいき、運動機能や認知機能に障害がもたらされる。アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病などがある。網膜変性疾患は眼科で扱われる疾患だが、こうした神経変性疾患の一種でもある。

論文名

• Harada C, Guo X, Namekata K, Kimura A, Nakamura K, Tanaka K, Parada LF, Harada T.
  Glia- and neuron-specific functions of TrkB signalling during retinal degeneration and regeneration.
  Nature Communications 2: 189, 2011.

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本研究の成果は平成23年2月9日 日経産業新聞で報道された。

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