＊ トピックス７

公益財団法人 東京都医学総合研究所 視覚病態プロジェクトの木村敦子主任研究員 ・原田高幸参事研究員らの研究成果が米国病理学会会誌「The American Journal of Pathology（AJP）」オンライン版 で2014年12月24日に発表されました。

研究の背景

新規治療薬の開発には多大な時間と費用が必要です。そこで最近注目されているのが既存薬の再活用（Drug repositioningまたはDrug repurposing）です。これは病気の治療薬として確立されている薬を他の病気の治療に役立てることによって、新薬開発における時間とコストを削減する方法です。

バルプロ酸は抗てんかん薬として1970年代から世界中で広く使用されており、1990年代からは気分障害と片頭痛にも処方されている、比較的副作用の少ないお薬です。また最近の研究により、バルプロ酸が神経保護効果をもつ可能性が報告されています。そこで私たちはバルプロ酸が緑内障に対する神経保護薬として有効かを調べました。

研究の概要

今回の研究ではバルプロ酸が緑内障でみられる網膜神経節細胞死を抑制できるか検討し、神経保護作用のメカニズムを調べました。まず神経毒性を引き起こす高濃度のグルタミン酸をマウスの眼球に投与して、網膜神経節細胞死を起こしました。この時にバルプロ酸を投与したマウスでは、網膜変性が抑制されることがわかりました。このことは光干渉断層計 (OCT)^※ による生きた動物の網膜の可視化によっても確認されました（図１）。また網膜電位の計測により、視機能障害も改善できることがわかりました（図２）。

詳しく調べると、バルプロ酸は網膜のグリア細胞に発現する神経栄養因子（BDNF）の発現量を上昇させることがわかりました。BDNFには神経細胞を保護する役割があることがわかっています。そこで私たちは網膜神経節細胞に発現するBDNFの受容体であるTrkBの欠損マウスを使い、バルプロ酸の神経保護作用にはこのBDNF-TrkB経路が大きく関わっていることを明らかにしました（図３）。さらにバルプロ酸を投与することにより網膜において酸化ストレスが抑制され、生存因子である細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）も上昇することがわかりました。これらの複数の要因がバルプロ酸による神経保護作用に寄与すると考えられます（The American Journal of Pathology 185: 756-764, 2015）。

我々は以前から正常眼圧緑内障の疾患モデルマウスに関する研究を続けています。正常眼圧緑内障は日本人では最も多い緑内障のタイプです。正常眼圧緑内障モデル動物に対してバルプロ酸を毎日投与すると、治療開始から2週間後には緑内障特有の網膜神経節細胞死が抑えられ、視機能障害の進行を予防できることがわかりました（Neuroscience Letters 588: 108-113, 2015）。

今後の展望

緑内障は我が国で最大の失明原因です。本研究で私たちは、既存薬であるバルプロ酸が緑内障の治療薬となる可能性を動物実験で明らかにしました。本研究の成果は今後のバルプロ酸の新たな活用法として、緑内障治療研究に貢献できると考えられます。

用語説明

※光干渉断層計（Optical Coherence Tomography：OCT）：

光の干渉原理を使い、近赤外線を利用して網膜の断層画像を取得する医療機器。眼科ではヒトの緑内障や加齢黄斑変性症などの診断・治療の評価に役立っている。動物実験においても、非侵襲的に同一眼の極微小な変化を経時的に観察できるため、薬剤による治療効果の判定がより確実なものとなる。

論文名

• Kimura A, Namekata K, Guo X, Noro T, Harada C, Harada T.
  Valproic Acid Prevents NMDA-Induced Retinal Ganglion Cell Death via Stimulation of Neuronal TrkB Receptor Signaling.
  The American Journal of Pathology 185: 756-764, 2015.
• Kimura A, Guo X, Noro T, Harada C, Tanaka K, Namekata K, Harada T.
  Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma.
  Neuroscience Letters 588: 108–113, 2015.

ページトップへもどる