mRNAワクチンの反復接種はSARS-CoV-2の免疫回避を促進する

文責：橋本款

今回の論文のポイント

mRNAワクチンの反復接種により血清IgG4が上昇すると、SARS-CoV-2の免疫回避を促進し、ワクチン接種の効率が落ちる原因になる。したがって、mRNAワクチンに安易に頼りすぎている現状を反省するべきかも知れない。特に、オミクロン変異株は、免疫回避能^*1が強まっているので要注意である。
頻回のワクチン接種により血清IgG4が上昇し、IgG3に結合することにより、IgG3を介した抗体依存性細胞障害(ADCC)^*2が阻害され、その結果、免疫寛容^*3の状態になり、SARS-CoV-2の免疫回避を促進することが一つの機序として、考えられる（図1）。
ほぼ同様のメカニズムにより、頻回のワクチン接種により、がんや「IgG4関連疾患」が促進する可能性がある。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療においては、2019年12月に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のパンデミックが勃発してから、わずか1年以内にmRNAワクチンが製造・供給されました。以来、いくつかの性質の異なるバリアント（主としてスパイク蛋白ドメインの変異による）の出現にも関わらず、mRNAワクチンの接種のおかげで幸運にも切り抜けて来ました。今後もオミクロンの新しい亜種が登場し続けている状況を考慮すれば、mRNAワクチンに頼らざるを得ない状況は続くものと思われます。しかしながら、1ヶ月前の（〈2023 8/31〉ウィズ・コロナ時代における新規オミクロン変異株EG.5の流行）で述べましたように、「このように、mRNAワクチンや抗ウイルス薬を多用し続けても問題はないのだろうか？」という素朴な疑問が湧いて来ます。実際、そのように考えている研究者は少なからずいるようです。米国南フロリダ大学のVladimir N. Uversky博士らは、頻回のワクチン接種により免疫グロブリンIgG4が上昇し、IgG3を介したADCCが阻害されることによりSARS-CoV-2の免疫回避が促進するようなメカニズムを報告しており（図1）、今回は、その総説論文（文献1）を要約して紹介致します。

文献1.
Review IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein
Vladimir N. Uversky et al.,Vaccines 2023, 11, 991.

【mRNAワクチン接種による副作用】

SARS-CoV-2に対するmRNAワクチン接種によりCOVID-19の罹患率と死亡率は効果的に減少した。その一方で、アナフィラキシーショックや心筋炎などの急性期、亜急性期の有害なワクチン接種に伴った合併症はよく知られている。対照的に、mRNAワクチン接種による慢性期の副作用に関してはあまり注意が払われていない。

【IgG4の増加】

これに関連して、mRNAワクチン接種を繰り返すと血清中のIgG4が増加することは注目に値する。HIV、マラリア、百日咳などにおいてもmRNAワクチン接種の反復によるIgG4増加は以前より、知られていた。
一つのメカニズムとして、頻回のワクチン接種により血清IgG4が上昇し、IgG3に結合することにより、IgG3を介したADCCが阻害されると免疫寛容状態になり、SARS-CoV-2の免疫回避を促進するのではないかと考えられる。
それ以外にも、過剰のIgG4は、がんや「IgG4関連疾患」^*4を促進することが考えられ、重要である。

【結果】

頻回のワクチン接種により血清IgG4が上昇し、SARS-CoV-2の免疫回避を促進するだけでなく、がんや「IgG4関連疾患」を促進する可能性がある。オミクロン株全盛時代の今、mRNAワクチンに安易に頼りすぎている現状を反省するべきかも知れない。

用語の解説

*1.免疫回避能: SARS-CoV-2の遺伝子変異を有する新規変異株は、過去の感染によって得られた免疫や承認されているワクチンによって得られた免疫を回避する可能性がある。そのため、ウイルスの感染・伝播性が増加すると、患者数や重症者数の増加につながり、医療を急速に圧迫する恐れがある。
*2.抗体依存性細胞障害(antibody-dependent cellular cytotoxicity：ADCC): 活性細胞や病原体に抗体が結合すると、その抗体がマクロファージやナチュラルキラー細胞を呼び寄せ、その抗体が結合している細胞や病原体を殺傷する作用をいう。
*3.免疫寛容（immune tolerance）: 過去に免疫応答（反応）を起こしたことがあったり、免疫応答を起こす可能性のある特定の抗原に対して、免疫応答を起こさない状態を指す。免疫寛容が成立する背景には、過剰な免疫応答を抑制的に制御しているT細胞（regulatory T cell）が関与している可能性が高く、近年、自己免疫疾患などを対象に免疫寛容を人為的に誘導する治療法の開発が進んでいる。
*4.IgG4関連疾患（IgG4-related disease: IgG4-RD）: IgG4-RDとは、主に膵臓、唾液腺、涙腺、腎臓、血管/後腹膜などを含む全身のいろいろな臓器が腫れたり、硬くなったりする原因不明の病気で、何らかの免疫異常が関わっていると考えられている。多くの患者さんでみられる特徴的な免疫異常の一つとして、IgG4が血液中で高値であること、おかされた臓器にIgG4を産生する形質細胞が数多く浸潤していることが挙げられる。膵臓や腎臓、血管/後腹膜に病変を持つ患者さんでは、一般に高齢の男性に比較的多くみられる。

文献1: Review IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein
Vladimir N. Uversky et al.,Vaccines 2023, 11, 991.

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