加齢およびアルツハイマー病におけるグアニン４重鎖構造の蓄積

文責：橋本款

今回の論文のポイント

グアニン4重鎖構造（G4）^*1など核酸の高次構造の変化は、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患を促進すると考えられているが、そのメカニズムは不明である。
著者らは、剖検脳におけるRNA G4の発現を解析した結果、高齢になるにつれて、あるいは、ADの重症度に応じて、海馬におけるRNA G4の免疫原性が増強することを観察した。
さらなる研究により、RNA G4をターゲットにしたADの新規治療法開発へ発展することが期待される。

ADやPDなどの神経変性疾患はアミロイド蛋白（アミロイドbやタウ、a-シヌクレインなど）の凝集による神経毒性が病態の中心です。これまで、ADのリスク因子は、主として脳内の蛋白質レベルで研究され、それらの知見に基づいた治療法開発において、一定の成果を上げてきました。一方、AD脳の神経原繊維変化^*2などの病理学的プロセスにおいてRNAが重要な役割を果たすと考えられて来ましたが、メカニズムは解明されていませんでした。この問題に関連して、興味深いことに、最近、G4などの核酸構造異常に起因した病態メカニズムの可能性に焦点が当てられるようになりました（図1）。現時点で、メカニズムは十分に明らかになっていませんが、核酸構造異常に起因したRNA転写産物が核内にRNA凝集体を形成し、RNA結合タンパク質がその凝集体に巻き込まれて機能が低下する可能性、また、アミロイド蛋白の凝集を促進することで神経変性を引き起こす可能性などが想定されています（図1）。実際、G4はイン・ビトロで、アミロイド蛋白凝集によるプロトフィブリル形成を促進することが示され、神経変性疾患における蛋白凝集とG4との関連が推定されました。また、RNA G4は、酸化ストレスに応じたストレス顆粒の形成に関与することが示されました。このような状況で、米国・デンバー大学のLena Kallweit博士らは、剖検脳の解析を行った結果、年齢およびADの重症度に応じて、海馬におけるRNA G4の免疫原性が強く増加することを観察しました。この研究成果は、最近のeLife誌に掲載されました（文献1）ので、今回は、この論文を報告いたします。これらの知見からも、神経変性疾患におけるRNA構造のさらなる研究が、今後の診断や治療法の開発において重要であると思われました。

文献1.
Lena Kallweit et al., Chronic RNA G-quadruplex Accumulation in Aging and Alzheimer’s Disease eLife 2025 14:RP105446

【背景】

世界の人口が高齢化するにつれ、新たなAD患者数は激増しており社会問題になっている。これに対処するためには、加齢とADにおける新たな分子標的を同定し、治療法を開発する必要がある。

【目的】

本プロジェクトの研究目的は、剖検脳の解析を通して、この問題にアプローチすることである。

【方法】

この目的のため、加齢とADの進行におけるRNA G4の生成について、剖検脳の海馬におけるRNA G4の発現を検討した。

【結果】

蛍光免疫染色（BG4抗体^*3）の結果、年齢およびADの重症度に応じて、RNA G4の免疫反応性が海馬において強く増加することがわかった。
また、蛍光2重免疫染色（抗リン酸化タウ抗体/BG4抗体）の結果、リン酸タウ免疫染色が蓄積した神経細胞にはRNA G4構造が含まれており、RNA G4により、タウ凝集が促進する可能性が考えられた。
さらに、調査対象となったヒト組織におけるRNA G4の染色密度は、APOE遺伝子型に依存していることがわかった（E4>E3>E2）。

【結論】

従来の研究と、RNA G4がストレスに依存すること、およびRNA G4sがタンパク質のオリゴマー形成を促進する際の極めて強い力を示すことを示しており、慢性RNA G4の形成が前駆体の崩壊と関連している神経変性のモデルを提案する。これらの形態学的知見は、神経変性におけるRNA構造のさらなる研究が、今後の治療法や診断において極めて重要な手段であることを示唆している。

用語の解説

*1.グアニン4重鎖構造（G-quadruplex; G4）、RNAグアニン4重鎖構造（RNA G-quadruplex; rG4）: グアニンに富む（G-rich）核酸配列はグアニン4重鎖という構造をとることがある。この構造では4つのグアニン塩基が水素結合により平面構造（G-カルテット）をなすが、これが積み重なってG4構造をなす。G-カルテットにおいては、グアニン塩基の中心に向いた酸素原子の部分負電荷の反発をK⁺やNa⁺等の一価の陽イオンが打ち消すことで安定化させている。実験等でG-カルテットを用いる場合、このようにして安定化させる。代表的な配列としてヒトテロメアの(TTAGGG)n、テトラヒメナのテロメアの (TTGGGG)n配列がある。G4はテロメア以外にプロモーター領域にも多く存在することが知られており、タンパク質核酸複合体を形成するなどして種々の遺伝子の発現制御に関わっていると考えられている。G4に関しては優れた日本語総説が出ていますので、参照して下さい。「グアニン4重鎖構造の生物学的意義の解明正井久雄 2017」、「遺伝性神経疾患におけるグアニン四重鎖の関与塩田倫史 2018」
*2.神経原繊維変化（Neurofibrillary tangle）: タウタンパク質の異常な蓄積により形成される神経細胞内の構造物、これらの変化はADや他の神経変性疾患に関連し、神経細胞の機能障害と死を引き起こすと考えられている。
*3.BG4抗体: Anti-DNA/RNA G-quadruplex (and related small molecules), Human Fab fragment, Recombinant Monoclonal Antibody, clone BG4
アブソリュートアンチボディ社の販売するDNAおよびRNAの高次構造の1種であるG4構造（G-quadruplex）を認識する組換え抗体である。

文献1: Lena Kallweit et al., Chronic RNA G-quadruplex Accumulation in Aging and Alzheimer’s Disease eLife 2025 14:RP105446

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