細胞のタンパク質分解を支える仕組み
−転写因子 Nrf1の糖鎖が外れることで起こるアミノ酸配列編集−

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蛋白質代謝研究グループ リーダー 吉田 雪子
蛋白質代謝研究グループ 主席研究員 遠藤 彬則

細胞内のタンパク質を分解する「プロテアソーム」

私たちの体の細胞では、毎日多くのタンパク質が作られる一方で、役割を終えたり壊れたりしたタンパク質が分解されています。このようなタンパク質の入れ替わりは、細胞が正常に働き続けるために欠かせない重要な仕組みです。この分解を担っている中心的な装置がプロテアソームです。プロテアソームは巨大なタンパク質分解装置で、不要になったタンパク質を選択的に分解し、細胞内の環境を健全に保つ役割を担っています。もしこの働きが低下すると、細胞内に異常タンパク質が蓄積し、神経変性疾患などの原因になることが知られています。プロテアソームは、当研究所の故・田中啓二元理事長によって発見され、その後長年にわたり世界的に研究が進められてきた重要な分子機械です。

プロテアソームを増やす司令塔「Nrf1」

細胞は、プロテアソームの働きが低下したときに備えて、その量を増やす仕組みを持っています。その中心的な役割を担うのが Nrf1（エヌアールエフワン）という転写因子です。転写因子とは、遺伝子の量を調節するタンパク質で、Nrf1 はプロテアソームを作る遺伝子を増やします。興味深いことに、Nrf1 は通常の状態では作られてもすぐに分解されるとても不安定なタンパク質です。しかし、プロテアソームの機能が低下すると分解を免れ、細胞核へ移動してプロテアソーム遺伝子の発現量を増加させます。つまり、細胞は、プロテアソームの状態を監視しながら必要な時に作り出す仕組みを備えているのです。

糖鎖が外れることでおこる「アミノ酸配列編集」

私たちの研究により、Nrf1 の活性化メカニズムが非常に特徴的であることが分かりました。Nrf1 は小胞体という細胞小器官で合成される際に糖鎖修飾（タンパク質に糖が付く修飾）を受けます。この過程では、糖鎖が外れるだけでなく、糖鎖が付いていたアミノ酸が別のアミノ酸へと変化します。これはアミノ酸配列編集と呼ばれる現象で、タンパク質の性質を変化させる重要な「書き換え」です。

この変化によって、Nrf1 は機能を発揮するためのパートナー（HCFC1 などの補助因子）と結合できるようになります。いわば、「糖鎖を脱ぎ捨て、姿を変える」ことで、初めて司令塔としての本領を発揮できるようになるのです。

細胞の恒常性を守る精密な調節機構

さらに私たちは、常に活性化された Nrf1 を細胞に導入すると細胞が生存できなくなることも見出しました。Nrf1 はプロテアソームだけでなく、細胞のストレス応答など多くの遺伝子の量にも影響を与えるため、その活性は厳密に制御される必要があります。

これからの展望

今回の研究成果は、細胞がタンパク質分解能力をどのように維持しているのかという基本的な仕組みの理解を深めるものです。将来的には、プロテアソーム機能の低下が関わる神経変性疾患などの病態解明や、新しい治療法の開発にもつながることが期待されます。