脳は “傷つきながら” 作られる
―ニューロン移動中に DNA 損傷が発⽣するしくみを発⾒―

---

ゲノム動態プロジェクトリーダー 笹沼 博之

はじめに：細胞たちの過酷な大移動

私たち多細胞生物の体が形作られるとき、特定の化学物質の濃度をセンサーで感じ取り、目的地に向かってダイナミックに移動しています。しかし実際の生体組織の中は、 細胞やそれを支える物質がぎゅうぎゅうに詰まった超満員電車のような状態です。細胞たちの移動は、この狭い隙間を縫い、時には周囲の細胞をぐいぐいと押しのけながら進む、想像を絶するほど過酷な旅なのです。
この大移動のとき、動くのは細胞の「体（細胞質） 」だけではありません。細胞の中心にあり、生命の設計図であるゲノム DNA が厳重に仕舞われている「核」も強烈に押し潰され、激しく変形することを強いられます。 このような物理的な圧迫ストレスが大切な DNA を詰め込んだ核にどんな影響を与えるのかは長い間の謎でした。

実は、この「核が激しく変形するほどのピンチ」が日常茶飯事のように起きている場所があります。それが、母親のお腹の中で発達中の哺乳類の脳です。
生まれたばかりの神経細胞（ニューロン）は、精密な脳のネットワークを組み立てるために、すでに完成しつつある緻密な脳組織の隙間をすり抜けて、自分の定位置へと大移動（遊走）しなければなりません。

私たちはマウスの小脳を使った実験により、ニューロンがこの狭い空間を命がけで通り抜けるとき、なんと自らの DNA を「あえてブツブツと切断している」という驚きの事実を発見しました。
さらに、この移動時についた傷の修復がうまくいかないと、将来的に脳の炎症や、加齢に伴う運動障害といった深刻な神経の病気を引き起こすことも突き止めました。脳の発生における「物理的な力」と「設計図の維持」をつなぐ、 新しい生命のドラマが見えてきたのです。

密な組織を動くときの「避けられない DNA 切断」

私たちはまず、マウスの小脳が作られる様子をじっくりと観察しました。すると、ニューロンが密集した組織の隙間をすり抜けて移動するとき、およそ４割もの細胞で、DNA の２本の鎖が両方ともパッツリと切れてしまう「DNA 二重鎖切断」という、本来なら細胞にとって致命的とも言える重篤な傷が発生していることがわかりました。
人工的に作った幅わずか３マイクロメートル（１ミリの 300 分の１以下）という極細の通り道を細胞に抜けさせる実験を行った結果、細胞の核がギュッと押し潰されるだけで、DNA がブツブツと切断されたのです。

守護神「Top2B」による、あえて切る安全システム

もしこれが「がん細胞」ならどうなるでしょうか。がん細胞が狭い隙間を通るときは、核の膜が物理的に耐えきれずに破れてしまいます。すると、カプセルの外側から DNA をバラバラに分解する酵素がなだれ込み、無秩序に DNA が破壊されて細胞は死んでしまいます。
しかし、脳を創り出すニューロンの核の膜は非常にしなやかでどんなに押し潰されても破れることはありません。 その代わり別の問題が起きます。長いひも状の DNA が狭いスペースでギチギチに圧迫されると、糸が絡まるように猛烈な「捻じれ」や「突っ張り」の力（ストレス）が加わるのです。

ここで登場するのが、 「Top2B （トポイソメラーゼⅡβ） 」 という酵素です。
Top2B は、DNA の物理的な緊張をピンポイントで感知するセンサーであり、ハサミでもあります。突っ張って限界を迎えた DNA の緊張をほぐすため、Top2B は自ら 「意図的に」DNA をパチンとカットしていたのです。

これは、あらかじめ傷がつくことを想定して動く、体に備わったプログラム（計画された DNA 切断）です。しかも、Top2B がハサミを入れる場所は、生命活動に影響のない「使われていない安全な領域」に限られていました。

さらに驚くべきことに、カットされて緊張がほぐれた DNA は、移動が終わると半日以内に「Ligase IV（リガー ゼ４） 」という修復酵素によって、何事もなかったかのように元通りに繋ぎ合わされます。ニューロンは、押し潰されるピンチを「あえて一度切って、後で綺麗に直す」という、極めて高度な安全システムで乗り切っていたのです。

直せないとどうなる？蓄積する「脳の老化と運動障害」

では、この「旅の途中についた傷」がもし直らなかったらどうなるのでしょうか。
私たちは、お医者さん役である「リガーゼ４」を働かなくさせた、遺伝子改変マウスを作って実験を行いました。 このマウスのニューロン内には、移動時についた DNA の傷が修復されずに残ったままになります。

意外なことに傷が残った状態でも細胞が死に絶えることはなく、マウスは子供の段階では一見、元気に正常に成長しました。
しかし、大人になったマウスの脳内を詳しく調べると、 大変なことが起きていました。脳の中で慢性的な炎症がメラメラと燃え盛っており、ニューロンが正しく働くための重要な遺伝子がうまく機能しなくなっていたのです。
その結果、このマウスは年齢を重ねるにつれて小脳の機能がどんどん衰え、まっすぐ歩けなくなったりする進行性の「運動障害（失調症） 」を発症してしまいました。子供の頃の過酷な大移動でついた傷の後遺症が、大人になってから「脳の老化」や「病気」として跳ね返ってきたのです。

がんの転移を防ぐ未来の薬へ

今回の発見は、単に「脳ができる仕組み」の解明にとどまりません。実は、恐ろしい「がん細胞の転移」を食い止める大きなヒントになる可能性を秘めています。
体の中を激しく移動して他の臓器に潜り込む （転移する） 悪性のがん細胞は、血管の壁を突き破るような極限の物理的ストレスに晒されます。もしかしたらがん細胞も、今回のニューロンと同じように、Top2B のハサミを利用して「安全な DNA 切断と修復」を行い、致死的なダメージを巧みに回避しながら転移を成功させているのかもしれません。

今後私たちのプロジェクトでは、細胞が過酷な移動をするときに受ける力と、DNA の傷、そしてそれを直す仕組みを分子レベルでさらに詳しく解明していきます。この命がけの移動メカニズムを逆手に取れば、がんの「転移そのものを直接ブロックする」という、これまでにない画期的な治療薬の開発へと繋がることが大いに期待されます。