＊所属先については、論文掲載日時点のものです。

カルパイン３の遺伝子変異が肢帯性筋ジストロフィー R1（LGMDR1）
を引き起こす２つの独立したメカニズムを解明

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カルパイングループ 主席研究員 久恒 智博

筋肉の難病「LGMDR1」とは？～健康な筋肉を守る「分子のハサミ」の機能障害～

肢帯型筋ジストロフィー R1（LGMDR1）は、体幹に近い筋肉が徐々に衰えていく進行性の難病です。この病気は、筋肉細胞内で不要なタンパク質を分解し、筋肉の健康を保つ「カルパイン３」という「分子のハサミ」の働きが損なわれることで発症します。これまで、LGMDR1 の患者さんにはカルパイン３の「設計図（遺伝子）」に間違い（変異）が見つかっていましたが、ハサミの「刃」以外の部分にある間違いがどのように病気に繋がるのかは明らかになっていませんでした。今回の研究では、この謎の解明を目指しカルパイン３タンパク質の特定部位に着目し、病気の発症メカニズム解明に取り組みました。

病気を引き起こす二つの原因を新発見！

今回、LGMDR1 が発症する二つの新しい大切な原因がそれぞれ独立して起こっていることが初めて分かりました。

・原因１：カルパイン３が「チームワーク」を組めない

カルパイン３は、たくさんの仲間と集まって「チーム」を作ることでその「ハサミの切れ味」を十分に発揮します。しかし、患者さんのカルパイン３の中にはこのチームをうまく作れないものがあることが判明しました。このチームが作れないと、カルパイン３のハサミの力が落ち筋肉の機能が損なわれることが分かりました。

・原因２：カルパイン３が「居場所」を失う

働くべき居場所も大切です。一部の患者さんでみられるカルパイン３の問題は、筋肉細胞の中で働くべき「正しい場所」（「筋サルコメアの M ライン」と呼ばれる場所）にきちんと留まれない「局在異常」でした。この問題は、チームワークの問題とは別に起こることも判明しました。

さらに画期的なことに、健康なカルパイン３と一緒にいると、変異したカルパイン３も正しい場所に戻れる可能性があることも判明しました。

新しい治療法開発への大きな希望

今回の研究成果は、LGMDR1 という難病の複雑な発症メカニズムを深く理解する上で非常に重要な一歩となります。特に健康なカルパイン３が変異型を助ける可能性が示されたことは、将来の治療法開発に大きな希望をもたらします。例えば遺伝子治療などの技術を LGMDR1 に対してどのように使えば、病気の進行を止め、改善できるのか、という視点から新しい治療戦略の確立につながるかもしれません。この発見が LGMDR1 で苦しむ多くの患者さんの未来に明るい光を灯すことを心から願っています。