体内時計プロジェクト 主任研究員 田中 智子
脳代謝制御グループ シニア研究員 岡戸 晴生
「最近、物忘れが増えた」「新しいことを覚えるのが大変になった」と感じませんか？加齢による脳機能の変化は避けられませんが、その進行を食い止める可能性が、最新の研究から見えてきました。
当研究所の田中智子、吉種光（基礎医科学研究分野：当時）、岡戸晴生、平井志伸、新保裕子（精神行動医学研究分野：当時）、遠藤堅太郎（病院等連携支援センター）、西藤泰昌（基盤技術支援センター）、堀内純二郎（学術支援室）、および奈良県立医大の眞部寛之らの研究チームは、特定の遺伝子「ZBTB18/RP58」の機能不全を持つモデルマウスの解析を通じ、加齢による認知機能低下を予防する新たな手がかりを発見しました。
本研究成果は、2024年10月12日（土曜日）に英国科学誌『Journal of Neuroinflammation』にオンライン掲載されました。
知的障害は遺伝的要因に起因することの多い神経発達障害です。今回注目された「ZBTB18/RP58」遺伝子は、その機能不全（ハプロ不全）が一部の知的障害の原因となることが知られています。ZBTB18/RP58 は、脳の発達、特に大脳皮質の形成に重要なタンパク質です。
都医学研では、この ZBTB18/RP58 のハプロ不全を再現したモデルマウス（Rp58 ヘテロ欠損マウス）を用いて、知的障害の病態解明と治療法開発を進めてきました。このマウスはヒトの知的障害に似た症状を示しますが、詳細なメカニズムは不明でした。
研究チームは、Rp58 ヘテロ欠損マウスの加齢に伴う認知機能変化に着目。このマウスが、健常なマウスに比べ「加齢による空間認知機能の低下が早期に現れる」を示すことを発見しました。これは、知的障害に伴う認知症の早期発症モデルとしても活用できる可能性を示唆しています。
認知機能低下の原因をさらに詳しく調べるため、マウスの脳、特に記憶の中枢である「海馬」の解析を実施しました。その結果が図の左側に示されています。
これらの結果から、ZBTB18/RP58 ハプロ不全による加齢性の認知機能障害は、DNA 修復不全が DNA 損傷を蓄積させ、それが慢性炎症を引き起こし、神経細胞を損傷することで認知機能が低下している可能性が強く示唆されました。このメカニズムは、通常の加齢による脳の変化を加速させるものと考えられます。
上記メカニズムに基づき、研究チームは DNA 損傷と炎症を標的とした治療法を検討。「ミノサイクリン」に注目しました。ミノサイクリンは神経保護作用や抗炎症作用が報告されています。
Rp58 ヘテロ欠損マウスにミノサイクリンを慢性投与した結果、図の右側に示されるように、早期の DNA 損傷蓄積およびミクログリアの活性化が抑制され、それに伴う認知機能低下も予防できることが確認されました。これは、ミノサイクリンが ZBTB18/RP58 ハプロ不全による早期発症型の加齢性認知機能低下に対する新たな予防・治療法となる可能性を示しています。
通常、加齢に伴って DNA 損傷蓄積、ミクログリアの活性化、認知機能の低下が生じることから、この発見は、 ZBTB18/RP58 ハプロ不全患者さんだけでなく、一般的な加齢による認知機能低下の予防にもつながる可能性を秘めています。実際、ZBTB18/RP58 の発現量は加齢により減少することが報告されており、ミノサイクリンが広く一般の方々の脳の健康維持に貢献する可能性もあります。
Tanaka T, Hirai S, Manabe H, Endo K, Shimbo H, Nishito Y, Horiuchi J, Yoshitane H, Okado H. Minocycline prevents early age-related cognitive decline in a mouse model of intellectual disability caused by ZBTB18/RP58 haploinsufficiency. J Neuroinflammation. 2024 Oct 12;21（１）:260. doi: 10.1186/s12974-024-03217-1
