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損傷リソソームをオートファジーが除去する仕組みの解明
～糖鎖の露出がリソソーム損傷の目印となる～

米国科学誌『Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America (PNAS)』にユビキチンプロジェクトの吉田雪子主席研究員・松田憲之副参事研究員と田中啓二前所長らが 「損傷リソソームをオートファジーが除去する仕組みの解明 ～糖鎖の露出がリソソーム損傷の目印となる～」 について発表しました。

ユビキチンプロジェクト 主席研究員吉田 雪子

1．研究の背景

私たちの身体を構成する細胞の成分は常に合成と分解が繰り返されています。リソソーム（図1）はさまざまな分解酵素が膜で包まれた分解の場です。リソソームでは、細胞の外から取り込まれた分子やオートファジー＊で運ばれた細胞内成分が分解されます。このように、細胞の恒常性の維持に重要な役割を果たすリソソームですが、痛風の原因となる尿酸結晶や動脈硬化を引き起こすコレステロール結晶などは細胞の外からリソソームへ取り込まれ、リソソームに損傷を与えることが知られています。損傷を受けたリソソームは、オートファジーによって取り除かれることが、報告されています。しかし、どのように細胞がリソソームの異常を察知するのかその仕組みについては分かっていませんでした。

図1：細胞のリソソーム

リソソームは赤で染色している。

2．研究の概要・発見の意義

細胞の表層を覆う蛋白質の多くは糖が鎖状に連なった「糖鎖」を持つ糖蛋白質です。糖蛋白質は細胞の外側や膜で囲まれたオルガネラ＊の中にのみ存在し、細胞質には存在しません（図2）。

図2：細胞の模式図

オレンジで示した細胞外やオルガネラに糖蛋白質は存在する。細胞質（水色）とは膜で隔てられている。FBXO27（緑色）は細胞質に存在する。

しかし、糖鎖の存在しない細胞質には糖鎖を見つけて分解の目印となるユビキチン鎖＊をつける酵素FBXO27が存在することを我々のグループが見つけていました。今回の研究では、通常はリソソームの中にある糖蛋白質が、リソソーム膜が損傷を受けることで細胞質へ漏れ出し、FBXO27によってユビキチン鎖をつけられることが異常リソソームの目印となることを発見しました（図3）。

ユビキチン鎖を付けられたリソソームはオートファジーによって取り囲まれることで健康なリソソームへと置き換わっていくと考えられます。

図3：細胞の損傷リソソーム修復機構

細胞質にあるFBXO27がリソソームの損傷で漏れ出た糖鎖を感知してユビキチンを付加することによりオートファジーが引き起こされる。

3．今後の展望

FBXO27は脳に多く存在する蛋白質です。アルツハイマーやプリオンなどの疾患はアミロイド線維が原因と考えられています。これらのアミロイドがリソソーム損傷を引き起こす可能性も考え、FBXO27がこれらの疾患の防御や発症に関わるのかについて研究を進展させていきたいと考えています。

用語解説

オートファジー：
細胞が持っている細胞内の蛋白質を分解する仕組み。細胞内の成分を取り囲んで生じた隔離膜（オートファゴソーム）がリソソームと融合して内容物を分解する現象で、2016年の大隅良典東工大栄誉教授のノーベル医学生理学賞受賞により大きく注目されている。もともとは非選択的バルクな分解系と認知されていたが、最近では選択的オートファジーも報告されている。

オルガネラ：
細胞の中にある膜で囲まれた小器官。小胞体・ゴルジ体・エンドソーム・リソソームは糖蛋白質を内包する。核やミトコンドリアは糖蛋白質を持たない。

ユビキチン：
酵母からヒトまで保存された７６アミノ酸からなる小さな蛋白質。通常鎖状に連なって機能する。「プロテアソームによる選択的分解の目印」としての役割がよく知られているが、最近では「選択的オートファジー分解の目印」としても注目されている。

参考文献

Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, Hamasaki M, Murakami A, Kawawaki J, Iwai K,Saeki Y, Yoshimori, T, Matsuda N, Tanaka K.
Ubiquitination of exposed glycoporteins by SCFFBXO27 directs damaged lysosomes for autophagy.
Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114, 8574-8579. doi: 10.1073/pnas. 1702615114