2025年1月22日
ゲノム医学研究センターの渡邊伸昌 主任研究員、川路英哉 副センター長と 東京都立多摩北部医療センターの杉原誠人 部長らの研究グループは、「巨細胞性動脈炎に関与する新たな遺伝子群を特定し、その責任細胞である多核巨細胞の特徴を解明」について Rheumatology (Oxford) に発表しました。
当研究所のゲノム医学研究センターの渡邊伸昌 主任研究員、川路英哉 副センター長、東京都立病院機構 東京都立多摩北部医療センター・リウマチ膠原病科の杉原誠人 部長らの研究グループは、難治性疾患である巨細胞性動脈炎に関与する新たな遺伝子群を特定し、それらが果たす役割について新たな知見を得ることに成功しました。この成果は、巨細胞性動脈炎の発症や病態メカニズムの詳細な解明に貢献するとともに、新たな治療法や診断法の開発へ寄与することが期待されます。
この研究成果は2025年1月22日(水)に英国科学誌 『Rheumatology (Oxford)』 オンライン版に掲載されました。
巨細胞性動脈炎(Giant Cell Arteritis、GCA)は高安動脈炎とともに大型血管炎に分類される血管炎症候群の一つです。特に側頭動脈(注1)に発症することが多く、原因不明で治療方法が確立していないことから指定難病(注2)に指定されています。組織病理学的には肉芽腫性炎症(注3)とされ、多くの症例で多核巨細胞(注4)が出現することが知られていますが、その発症や病状進行の原因については十分に理解されていません(図1)。
発症には遺伝的要因と環境要因の両方が関与しており、特に免疫システム(注5)の異常な活性化が主な原因と考えられています。この免疫反応による炎症は、血管そのものを損傷するだけでなく線維化(注6)を促進させ、血管の閉塞や虚血性(注7)の組織傷害を引き起こします。特に、眼動脈などが閉塞すると失明に至る可能性があるため、早期診断と適切な治療が重要です。
現在、治療では主に免疫抑制薬が用いられますが、これらは正常な免疫応答までも抑制してしまいます。そのためGCA特有の反応を標的とする新しい治療法の開発が求められており、これを実現するためには疾患の発症要因や進行メカニズムを詳細かつ正確に理解することが不可欠です。
研究グループは、疾患の原因や進行メカニズムを分子レベルで明らかにするため、臨床検体を用いた網羅的な遺伝子発現解析(注8)に取り組みました。診断のために採取された浅側頭動脈の残余検体を用い、マイクロアレイ(注9)による測定を実施したところ、GCA血管は特徴的な遺伝子発現プロファイル(注10)を示すことが明らかになりました。この特徴的なプロファイルは組織病理所見と相関することが確認されました。また、特にマクロファージ(注11)や破骨細胞(注12)の機能に関連した遺伝子の発現が顕著に上昇しており、これらの ”GCA血管シグネチャー遺伝子群” がGCA血管の特徴をよく表していると考えられました。
そこで、GCA血管シグネチャー遺伝子群の一部を対象に、これら遺伝子から産生されるタンパク質の局在をGCA血管組織において調べたところ、多くのものが多核巨細胞に検出されました(図2)。この結果は、GCA血管に特徴的な遺伝子発現は、多核巨細胞に由来することを示しています。
高安動脈炎や結核性肉芽腫、サルコイドーシスといった他の肉芽腫性炎症疾患との比較を行ったところ、GCA血管シグネチャー遺伝子群の一部はこれらの疾患でも有意に上昇していました。この結果は、肉芽腫性炎症疾患に共通する発症メカニズムが存在し、GCA血管シグネチャー遺伝子群の一部がそのメカニズムの一端を担っている可能性を示唆しています。
本研究の結果から、GCA血管シグネチャー遺伝子群を発現する多核巨細胞およびマクロファージが病態形成に重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。さらに、これらの細胞や遺伝子産物は、GCAだけでなく他の肉芽腫性疾患とも共通する治療標的となる可能性も示唆されました。本研究の成果は、GCAの病態形成をより正確に理解する手掛かりとなると共に、侵襲性の低い臨床診断を可能にする分子マーカーや、革新的な治療法の開発へも寄与することが期待されます。
本研究は、東京都医学総合研究所 病院等連携研究推進費支援等(2017~2020年度)、日本医療研究開発機構(AMED)ゲノム創薬基盤推進研究事業「RNA標的医薬創出に資する、疾患RNA分子完全長一次構造に関するデータ基盤の構築(研究代表者:川路英哉、23kk0305024)」、などの支援を受けて行われました。