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3リピートタウ/4リピートタウを内在性に発現する新規タウ伝播マウスモデルの開発

認知症プロジェクトリーダー長谷川 成人

アルツハイマー病(AD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ピック病(PiD)などの認知症疾患は、タウが脳内に蓄積する神経変性疾患でありタウオパチーと総称されます。タウ病変は疾患の定義づけに用いられるほど特徴的で、最近これらの疾患のタウ線維の異常構造もクライオ電顕によって解明されました。この疾患特徴的タウ病変が生じる機序については、タウの分子種とその構造の違いが考えられています。タウは微小管結合蛋白質の一種で、微小管の結合に関わる繰返し配列が3つの3リピート（3R）タウと4つの4リピート（4R）タウが存在し、大人のヒト脳ではその両方が発現します。

一方、マウスではタウ遺伝子の一部がヒトと異なることから、成熟すると3Rタウは発現しなくなり4Rタウだけになります。そこでマウスのタウ遺伝子の一部を改変して3Rタウしか発現しないマウスをまず作出し、野生型マウスと交配してヒトと同じように3Rタウと4Rタウを同程度発現するマウスを作出しました。このマウスの脳に、AD, CBD, PiD患者脳から抽出したタウ線維を接種し、一定期間経過後にタウの病変形成・伝播を観察しました。その結果、3Rタウと4Rタウの両方が蓄積するADタウ線維を接種したマウスではマウスの3Rと4Rの両方が、4Rタウだけが蓄積するCBDタウ線維を接種したマウスでは4Rタウのみが、3Rタウだけが蓄積するPiD タウ線維を接種したマウスでは3Rタウのみが蓄積し、シード依存性タウ蓄積が観察されました。タウ病変は時間経過に伴って、注入部位から神経回路を介して大脳皮質、視床、扁桃体などへ伝播し、病変の形態的特徴や生化学的特徴も接種した疾患に近いものでした。

本研究により、①患者脳由来のタウ線維には自身と同じタウのアイソフォームの凝集を誘導する能力があること、②タウ線維に伝播能があること、③接種したヒトタウ線維が種の壁を越えてマウス内在性タウの病変を誘導することなど、疾患脳に蓄積するタウ線維のプリオン様性質が確認されました。この新規マウスを用いたタウ線維接種モデルはタウ伝播メカニズム解明や、タウの伝播抑制作用を持つ薬剤の探索に役立つものと考えられます。

図1 ヒト型タウ発現(3R:4R≒1:1で発現する)マウスの作出

図2 患者脳タウ線維をヒト型タウマウス脳に接種するモデル