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精神疾患の新たなリスク要因(砂糖の過剰摂取)を提唱、表現型(脳毛細血管障害)を発見

睡眠プロジェクト 主任研究員平井 志伸

現代に至るまでに、砂糖、異性化糖などの単純糖質の摂取量は世界的に増加し続けてきました。特に精神疾患(本研究では、統合失調症と双極性障害を指します)が好発する思春期は単純糖をより多く摂取する傾向があります。また、精神疾患患者の、砂糖を含めた単純糖を摂る量は健常者と比べると多く、摂取量予後が反比例したという報告もあります。しかし、思春期の砂糖の過剰摂取が疾患の発症自体に関与するかは不明でした。我々はモデルマウスを作成し、そのマウスを利用して因果関係を実証し新たな精神疾患発症機序の同定を目指しました。

研究内容

精神疾患は遺伝要因、環境要因が複雑に絡み合って発症します。我々は、Glyoxylase-1Disrupted-in-schizophrenia-1遺伝子のヘテロ欠損を精神疾患の遺伝的要因として選びました。このヘテロ接合体マウスの思春期に相当する時期に、砂糖を過剰に摂取するという環境要因を組み合わせることで、精神疾患に似た様々な表現型を示す新規モデルマウスの作出に成功しました。さらに、このモデルマウスを詳細に解析し『脳毛細血管障害』を見出しました。この知見のヒトでの一般性を確認するために、統合失調症と双極性障害の患者の死後脳サンプルを用いて検証したところ、両者においてモデルマウスで見られたものと同様の脳毛細血管障害が確認されました。これは新たな精神疾患の表現型と考えられます。また、このモデルマウスでは、血管障害に伴い血中から脳実質へのグルコース取り込みが障害されていることも分かりました。これらの新たな表現型は、発症前にアスピリンを持続投与することで予防され、血管障害、グルコース取り込み障害と同時に多くの精神疾患様症状も抑制されました。注目すべきは、本研究で用いた患者は、必ずしも砂糖の過剰摂取の記録があるわけではないことです。すなわち、多様なストレス環境下で精神疾患を発症していることから、精神疾患発症には代謝ストレスを含むさまざまな環境ストレスによる、脳毛細血管障害も関与している可能性が示唆されました。

図 作出した精神疾患モデルマウスの概念図

図 作出した精神疾患モデルマウスの概念図

砂糖を構成するフルクトースとグルコースの思春期の過剰摂取は、非神経細胞群に炎症反応や障害を引き起こし、血中から脳実質へのグルコース流入を妨げ、結果、精神疾患のコア症状を引き起こす特定の神経細胞(PV陽性ニューロン)の機能不全を招くと考えられる。

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