TDP-43は異なる神経変性疾患において
特有の折りたたみを持つアミロイド線維を形成する

＜論文名＞

“TDP-43 forms amyloid filaments with a distinct fold in type A FTLD-TDP”
（TDP-43は、A型FTLD-TDPにおいて特有な折りたたみを持つアミロイド線維を形成する）

＜発表雑誌＞

Nature
DOI：10.1038/s41586-023-06405-w

※こちらもご覧ください。

https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/tdp-43-forms-amyloid-filaments-with-distinct-folds-in-different-neurodegenerative-conditions/

最も一般的な前頭側頭葉変性症において、TDP-43が新たな特有の折りたたみを持つアミロイド線維を形成していることが低温電子顕微鏡解析で明らかになりました。

TDP-43の異常な凝集は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のほぼ全例と前頭側頭型認知症（FTD）の約半数に関与していると考えられています。TDP-43の蓄積を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD-TDP）には、少なくとも4つのタイプがあり、TDP-43の蓄積形態や脳内分布が異なることから定義され、臨床像も異なります。英国MRC Laboratory of Molecular Biology（LMB）神経生物学部門のBenjamin Ryskeldi-Falconグループリーダーとの共同研究により、最も一般的な病型であるA型 FTLD-TDP患者脳に蓄積するTDP-43線維の構造が明らかになりました。

今回、TDP-43がA型FTLD-TDPにおいてTDP-43が特有な折りたたみを持つアミロイド線維を形成していることを明らかにしました。これによって、ALS以外の疾患でもTDP-43がアミロイド線維を形成するかどうかという長年の論争が解決されました。この折りたたみは、共同研究のグループが以前に決定したALSやB型FTLD-TDPのTDP-43の折りたたみと異なっており、TDP-43の線維構造が神経変性疾患によって異なることを立証するものです。

グループのポスドクである筆頭著者Diana Arseniは、当研究所認知症プロジェクトの長谷川成人プロジェクトリーダーとインディアナ大学医学部のBernardino Ghetti博士から提供された脳試料をクライオ電顕解析し、構造を決定することができました。解析では、個々のTDP-43線維内に構造多形が存在することも示されました。このことは、アミロイド線維が必ずしも一様な繰り返し構造をとるとは限らないことを示しており、診断・治療ツールの開発に役立つと考えられます。

また、アルギニン残基が電荷補償を受けずに埋没している珍しい現象を観察しました。質量分析により、TDP-43の2つの新しい翻訳後修飾（シトルリン化とアルギニンのモノメチル化）が同定されたことから、シトルリン化はアルギニン残基の埋没を促進し、モノメチル化はこの部位の構造変化と関係する可能性があります。これらの結果は、TDP-43アミロイド線維の形成と構造に翻訳後修飾が関わっている可能性を示唆します。

現在のところ、ALSやFTDに対する効果的な疾患修飾療法はなく、これらの疾患を早期に診断する方法もありません。本研究は、TDP-43の線維化の分子メカニズム研究の指標になるとともに、特有のTDP-43線維の構造を標的とするALSやFTDの早期診断、治療につながるものと思われます。

本研究は、UKRI MRC、Alzheimer's Research UK、米国国立衛生研究所、日本医療研究開発機構（AMED）、科学技術振興機構（JST）、ケンブリッジ英連邦・欧州・国際信託、Leverhulme Trustの助成を受けて行われました。

参考文献

TDP-43は、A型FTLD-TDPにおいて特有な折りたたみを持つアミロイド線維を形成する。Arseni, D., Chen, R., Murzin, AG., Peak-Chew, SY., Garringer, HJ., Newell, KL., Kametani, F., Robinson, AC., Vidal, R., Ghetti, B., Hasegawa, M., Ryskeldi-Falcon, B. Nature.