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癌幹様細胞の細胞運命決定と代謝再構築

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演者 町田 圭吾
Southern California Research Center for ALPD & Cirrhosis
Department of Immunology, University of Southern California Keck School of Medicine
(Associate Professor)
会場 東京都医学総合研究所 2階講堂
日時 平成30年9月6日(木)14:30~
世話人 小原 道法 (ゲノム医科学研究分野 感染制御プロジェクト)
参加自由 詳細は下記問合せ先まで
お問い合わせ 研究推進課 普及広報係
電話 03-5316-3109

講演要旨

背景:従来の癌治療は肝癌の大部分を取り除くが、潜行性の癌幹細胞に対しては効果が弱い。癌幹細胞は自己複製を営み、癌細胞を産生して、癌組織を構築し、化学療法や放射線療法に耐性で、転移の原因となり治療を困難にするため死因となる。NANOGなどの幹細胞マーカーは様々な癌に関与している。しかし、癌の病因に関するNANOGの詳細な機能的解析は行なわれていなかった。

仮説:正常肝細胞に毒性がなく癌幹細胞を特異的に殺傷する薬剤により、肝癌を根治する新規抗癌治療法を確立できる。

研究目的:肝癌の癌幹細胞の発症機序を解析し新規化合物による化学療法によって、アルコール性肝癌に対する根治治療法を開発した。

結果:我々は3種類のマウス肝細胞癌(HCC)およびヒト肝臓癌組織検体の4つの病因学的に異なるモデルから、CD133 +、CD49f +肝腫瘍開始幹様細胞(TIC)をそれぞれ単離した。4種類の肝臓癌細胞株をマウスに接種し、その腫瘍形成能力を確認した。 TICは、TLR4-NANOG経路に依存して、非対称的な細胞分裂に欠陥があり、自己複製および腫瘍開始が可能である。実際、Nanogのノックダウンはマウスの腫瘍進行を減少させる。 NANOG ChIP-seqおよび機能解析により、ミトコンドリア酸化的リン酸化(OXPHOS)およびROS生成および脂肪酸酸化の活性化(FAO)の阻害に関与するNANOG制御遺伝子が同定された。これらの代謝変化は、TIC自己複製および薬剤耐性およびOXPHOS活性の回復およびFAO阻害によって、FDA認可化学療法薬であるソラフェニブに対してTICを感受性に変えられた。 p53腫瘍抑制因子は、幹細胞増殖に対する障壁として作用し、p53安定化結合蛋白質NUMB(細胞運命決定分子)の不活性化は、TICを増殖させる。 NANOGは、NUMB-p53相互作用を解離させ、p53蛋白質分解およびTIC自己再生を引き起こすPKCζによる極性蛋白質NUMBのリン酸化をする。我々は、TICで過剰発現する新規NUMB相互作用タンパク質TBC1D15を同定し、p53分解を促進することを示した。肝細胞特異的TBC1D15欠損または非リン酸化型NUMB変異体の肝細胞特異的発現によって、マウスにおける肝癌発症率が有意に減少した。イムノアフィニティー精製およびLC-MS解析により、TBC1D15相互作用タンパク質としてNuMA1およびNOTCH1-4を同定した。 TBC1D15-NuMA1蛋白相互作用は、PKCζによるNUMBリン酸化およびTIC自己再生を増強した。 TBC1D15-NOTCH1相互作用が活性化され、NOTCH1およびNOTCH1細胞内ドメイン(N1ICD)を安定化し、Nanogを転写活性化し、腫瘍播種能力を増強した。

結論:NANOGは、TBC1D15媒介性NUMBリン酸化、p53喪失および自己再生を促進し、NOTCH経路を介してNANOG転写活性化し癌幹細胞を増殖させることにより、発癌を促進する。これらの経路は、HCCの新たな治療標的と成り得る。

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